Khi xem xét dữ liệu thực nghiệm, chúng tôi thấy rằng NP có nhiều khả năng không độc hơn là độc so với các chất tổng hợp. Cụ thể, chúng tôi đã so sánh các hợp chất NP và tổng hợp về độc tính CYP450, độc tính với gan và khả năng gây ung thư. Việc ức chế Cytochrome (CYP) P450 có thể dẫn đến giảm đào thải và/hoặc thay đổi các con đường chuyển hóa của các chất nền của chúng, đây là một trong những nguyên nhân chính gây ra tương tác thuốc-thuốc có hại. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy NP biểu hiện độc tính CYP450 thấp hơn ( giá trị p <0,001). Tương tự như vậy, tế bào gan được biết là đóng vai trò trong quá trình chuyển hóa thuốc và độc tính của thuốc đối với tế bào gan là lý do phổ biến nhất khiến chúng bị hao mòn hoặc ngừng sử dụng. Ở đây một lần nữa, chúng tôi thấy rằng NP ít có khả năng biểu hiện độc tính với gan hơn so với các hợp chất tổng hợp ( giá trị p <0,001). Mặc dù NP cho thấy mối tương quan nghịch với độc tính ở CYP450 và độc tính với gan, nhưng không có sự khác biệt đáng kể nào được tìm thấy về khả năng gây ung thư giữa NP và các hợp chất tổng hợp.

Để bổ sung cho kết quả của mình, chúng tôi đã tận dụng hai tập dữ liệu toàn diện chứa hàng trăm nghìn NP và hợp chất tổng hợp để biểu diễn không gian hóa học mà hai loại này bao phủ và dự đoán 32 điểm độc tính khác nhau bằng cách sử dụng một bộ mô hình học máy hiệu suất cao có tên là FP-ADMET. Tương tự như vậy, chúng tôi thấy độc tính dự đoán cao hơn trong các hợp chất tổng hợp so với NP (25/32 điểm cuối biểu hiện độc tính thấp hơn đáng kể đối với NP ( giá trị p <0,001)). Hơn nữa, chúng tôi đã quan sát thấy những kết quả tương tự khi sử dụng thay vào đó một tập hợp các hợp chất đại diện được nhóm theo tính chất hóa học. Cuối cùng, chúng tôi cũng xác minh rằng cả COCONUT và Enamine Discovery Diversity Set (DDS) đều bao phủ một không gian hóa học tương tự với dữ liệu đào tạo được FP-ADMET sử dụng. Nhìn chung, dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng sự thành công của NP trong các thử nghiệm lâm sàng, khi so sánh với tổng hợp, một phần có thể là do hồ sơ độc tính thấp hơn của chúng.

Nguồn: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.4c00581

Domingo-Fernández, D., Gadiya, Y., Preto, A.J., Krettler, C.A., Mubeen, S., Allen, A., Healey, D. and Colluru, V., 2024. Natural Products Have Increased Rates of Clinical Trial Success throughout the Drug Development Process. Journal of Natural Products.

Người dịch: Nguyễn Thị Thúy An

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang