Temozolomide (TMZ) là thuốc hóa trị chính được sử dụng để điều trị glioblastoma (GBM), một loại ung thư não cực kỳ ác tính ở người lớn. Mặc dù TMZ hoạt động bằng cách gây tổn thương DNA trong tế bào ung thư, hiệu quả của nó bị giảm đáng kể do sự phát triển của đề kháng thuốc, dẫn đến tiên lượng kém cho bệnh nhân.

Cơ chế chính gây ra đề kháng TMZ là enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), có khả năng sửa chữa các tổn thương DNA do TMZ gây ra, giúp tế bào ung thư sống sót. Mức độ MGMT cao có liên quan chặt chẽ đến đề kháng thuốc. Ngoài ra, methyl hóa promoter của MGMT có thể giảm hoạt động enzyme và cải thiện khả năng đáp ứng với TMZ, nhưng một số bệnh nhân vẫn phát triển đề kháng do các cơ chế khác, chẳng hạn như suy giảm hệ thống sửa chữa DNA và các đột biến trong các đường truyền tín hiệu như PTEN và EGFR.

Đề kháng với TMZ dẫn đến tiên lượng xấu, vì điều trị trở nên kém hiệu quả và khối u nhanh chóng tái phát. Mặc dù kết hợp TMZ với xạ trị, thời gian sống trung bình của bệnh nhân GBM vẫn chỉ khoảng 12-15 tháng. Tính chất xâm lấn của khối u và sự giới hạn của các phương pháp điều trị hiện nay khiến vấn đề đề kháng trở thành một thách thức lớn trong điều trị GBM.

Để tìm ra các liệu pháp chống ung thư khi đã đề kháng TMZ, các nhà nghiên cứu đang thử nghiệm liệu pháp kết hợp, chẳng hạn như kết hợp TMZ với các chất ức chế MGMT hoặc các tác nhân làm gián đoạn quá trình sửa chữa DNA. Liệu pháp gen nhắm vào việc giảm biểu hiện MGMT và các phương pháp điều trị nhắm vào các con đường tín hiệu cụ thể cũng đang được nghiên cứu như những chiến lược tiềm năng nhằm cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân. Ngoài ra, các hướng nghiên cứu so sánh thông tin transcriptome giữa tế bào kháng thuốc và tế bào chưa kháng thuốc sẽ cho biết những thông tin gợi ý về mặt cơ chế ở mức độ phân tử, góp phần làm cơ sở để tìm ra các liệu pháp chống ung thư khi đã đề kháng TMZ. Bài công bố theo link sau đây là một ví dụ: https://www.researchgate.net/publication/351388121
Người soạn bài: Hà Hải Anh