Trong khi những năm gần đây đã chứng kiến ​​sự quan tâm đến việc khám phá thuốc dựa trên NP được thúc đẩy bởi những tiến bộ công nghệ trong sàng lọc thông lượng cao (HTS), phổ khối song song hiện đại, máy tính học và các công nghệ khác, nghiên cứu về NP không phải là không có thách thức. Cụ thể, có thể khó xác định các hợp chất cụ thể chịu trách nhiệm cho hoạt tính sinh học, ưu tiên nhanh chóng các đầu mối hóa học dễ xử lý và đảm bảo cung cấp nguyên liệu ban đầu cần thiết để sản xuất thuốc. Vấn đề nguyên liệu có thể đặc biệt quan trọng khi xem xét rằng nồng độ các hợp chất hoạt tính sinh học có thể thay đổi rất nhiều trong một sinh vật tùy thuộc vào các điều kiện môi trường, chẳng hạn như thay đổi mùa, điều này có thể làm phức tạp việc phát hiện các hợp chất này. Tương tự như vậy, việc tinh chế, phân lập và xác định số lượng nhỏ các hợp chất hoạt tính sinh học từ hỗn hợp phức tạp của NP có các phân tử có cấu trúc tương tự cũng rất phức tạp về mặt kỹ thuật.

Quá trình R&D thuốc rộng hơn có những thách thức riêng, với con đường phê duyệt một loại thuốc mới được đánh dấu bằng tỷ lệ thành công thấp không ổn định. Để vượt qua các thử nghiệm lâm sàng, một loại thuốc phải chứng minh được cả tính an toàn và hiệu quả, và phần lớn các ứng cử viên lâm sàng đều thất bại, chủ yếu là do thiếu hiệu quả lâm sàng trong bối cảnh độc tính lâm sàng có thể kiểm soát được, có thể là do các đặc tính giống thuốc kém và/hoặc lựa chọn mục tiêu, trong số những lý do khác. 

Tuy nhiên, NP đã đóng vai trò quan trọng như một nguồn chính của các loại thuốc mới, với gần một nửa số thuốc được chấp thuận trong giai đoạn 1981 - 2019 có nguồn gốc từ NP chưa biến đổi, các dẫn xuất của NP hoặc các hợp chất có dược chất giống NP. Ngược lại, trong số các loại thuốc được chấp thuận trong thời gian đó, chỉ có một phần tư là hợp chất phân tử nhỏ tổng hợp hoàn toàn, phần còn lại bao gồm tá dược vắc-xin và chất sinh học, chẳng hạn như liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) và peptide.

Một số yếu tố có thể góp phần vào trường hợp của các sản phẩm tự nhiên. Thuốc dựa trên cấu trúc NP thể hiện mức độ đa dạng hóa học cao hơn về cả cấu trúc phân tử và tính chất lý hóa, chiếm không gian hóa học rộng hơn so với các sản phẩm tổng hợp. Hơn nữa, thông qua áp lực tiến hóa, NP được trang bị các mô típ liên kết phối tử-protein có chức năng sinh học rộng. Do đó, NP có thể được xác nhận về mặt sinh học, thường có các khung phân tử và các mẫu dược lý đặc biệt chọn lọc đối với các mục tiêu tế bào. Ngoài ra, một tỷ lệ lớn NP có các đặc tính giống thuốc, bao gồm các đặc tính hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và bài tiết (ADME) mong muốn. Mặc dù có tiềm năng ấn tượng, chỉ một phần nhỏ trong tổng thể hóa học rộng lớn của NP được khai thác cho mục đích khám phá thuốc.

Nguồn: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.4c00581

Domingo-Fernández, D., Gadiya, Y., Preto, A.J., Krettler, C.A., Mubeen, S., Allen, A., Healey, D. and Colluru, V., 2024. Natural Products Have Increased Rates of Clinical Trial Success throughout the Drug Development Process. Journal of Natural Products.

Người dịch: Nguyễn Thị Thúy An

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang