Đặt vấn đề

         Trong kỹ thuật bào chế dạng thuốc rắn, đặc biệt là viên nén, việc kiểm soát các thông số kỹ thuật đóng vai trò quyết định chất lượng sản phẩm. Một trong những chỉ tiêu quan trọng nhất chính là độ cứng viên nén. Độ cứng không chỉ đảm bảo khả năng chịu va chạm cơ học trong quá trình vận chuyển, tồn trữ mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ rã và giải phóng dược chất.

        Vitamin B1 hay thiamin hydrochloride là một vitamin tan trong nước, giữ vai trò thiết yếu trong quá trình chuyển hóa carbohydrate và hoạt động của hệ thần kinh. Trong bào chế, Vitamin B1 có một số đặc tính đáng chú ý như dễ hút ẩm, dễ bị phân hủy khi tiếp xúc với không khí ẩm, ánh sáng hoặc nhiệt độ cao. Chính vì vậy, công thức viên nén chứa B1 cần sử dụng các tá dược phù hợp, đồng thời quy trình sản xuất phải kiểm soát chặt chẽ độ ẩm và điều kiện môi trường để bảo đảm chất lượng sản phẩm cuối cùng.

        Mối liên hệ giữa độ cứng – độ rã – tốc độ giải phóng dược chất là một chuỗi tác động liên tục và chặt chẽ. Khi viên nén có độ cứng quá thấp, cấu trúc viên trở nên lỏng lẻo khiến viên dễ vỡ, mẻ và đặc biệt là dễ rã nhanh hơn bình thường, dược chất được giải phóng và hòa tan ồ ạt tại cùng thời điểm. Ngược lại, khi độ cứng quá cao, lực nén lớn sẽ làm khối viên trở nên đặc sít, hạn chế sự thấm ẩm và phá vỡ viên khi vào môi trường dịch rã, từ đó làm kéo dài thời gian rã và giảm tốc độ hòa tan dược chất.

       Dược điển Việt Nam và các Dược điển quốc tế như USP hoặc EP đều quy định độ cứng của viên nén phải nằm trong khoảng phù hợp tùy theo dạng viên, thường từ 6–8 kg đối với viên B1 thông thường. Nếu vượt quá giới hạn này, viên có nguy cơ không đạt độ rã theo quy định (thường ≤ 30 phút đối với viên không bao). Do đó, kiểm soát độ cứng là một bước quan trọng trong kiểm nghiệm chất lượng và trong cả quá trình sản xuất.

Nguyên nhân – Ảnh hưởng đến sinh khả dụng – Cách xử lý

Nguyên nhân      

        Nguyên nhân đầu tiên đến từ dược chất: Sự thay đổi dạng thù hình của B1

ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng chịu nén và mức độ liên kết giữa các hạt trong viên nén. Các nghiên cứu tiền công thức đã ghi nhận rằng Thiamin hydrochloride có xu hướng hút ẩm mạnh, làm giảm độ cứng khi độ ẩm tăng, trong khi Thiamin mononitrate ổn định hơn và cho độ cứng cao hơn khi nén. Sự thay đổi dạng thù hình, chẳng hạn do quá trình bảo quản không đúng, thay đổi nhiệt độ – độ ẩm hoặc quá trình sấy hạt, có thể làm thay đổi độ kết tinh, dẫn đến thay đổi tính nén. Dạng thù hình có độ kết tinh cao thường cho độ cứng cao nhưng hòa tan chậm, trong khi dạng vô định hình (amorphous) cho độ cứng thấp hơn nhưng hòa tan nhanh hơn. Do đó, sự thay đổi thù hình của B1 là yếu tố quan trọng có thể làm viên nén không đạt độ cứng và ảnh hưởng đến sinh khả dụng.

       Sự không phù hợp của tá dược trong công thức: Vitamin B1 có tính chịu nén kém nên việc sử dụng các tá dược độn để cải thiện khả năng chịu nén cũng ảnh hưởng tới độ cứng của viên, ngoài ra thiếu tá dược dính sẽ khiến viên không thể đạt độ cứng cần thiết. Loại tá dược dính, nồng độ tá dược dính sử dụng, thời gian nhào ẩm cũng là các yếu tố liên quan quyết định đến độ cứng của viên. Các tá dược dính như PVP K30 hoặc hồ tinh bột đóng vai trò tăng cường liên kết giữa các tiểu phân, giúp viên đạt được độ cứng ổn định. Ngược lại, nếu sử dụng quá nhiều tá dược dính hoặc bổ sung các thành phần dễ gây kết khối, viên có thể trở nên quá cứng, dẫn đến khó rã. Tá dược trơn như magnesium stearat nếu sử dụng quá mức cũng có thể làm giảm độ cứng vì lớp bao bôi trơn che phủ bề mặt tiểu phân, làm giảm khả năng liên kết. Tương tác giữa dược chất và tá dược, đặc biệt là khả năng hút ẩm hoặc thay đổi tính trơn, cũng góp phần gây biến động độ cứng. Việc thêm vào các tá dược hút ẩm như tinh bột hoặc lactose có thể thay đổi tính chất khi bảo quản trong điều kiện môi trường ẩm, gây ảnh hưởng đến độ cứng sau nén.

          Quá trình trộn bột kép là một bước then chốt trong sản xuất viên nén, quyết định trực tiếp đến độ cứng và độ bền cơ học của viên. Độ đồng nhất của khối bột sau khi trộn giữ vai trò quan trọng, vì nếu tá dược và dược chất phân bố không đều, đặc biệt là các chất kết dính khô và chất độn, các liên kết trong viên sẽ không ổn định, dẫn đến độ cứng dao động hoặc giảm. Thời gian trộn cũng là yếu tố ảnh hưởng mạnh: trộn quá ngắn gây không đồng nhất, trong khi trộn quá lâu tạo hiện tượng phân tách hoặc làm chất trơn, đặc biệt là magnesi stearat, phủ quá mức lên bề mặt tiểu phân, khiến lực liên kết giữa chúng giảm đáng kể và độ cứng viên suy giảm. Thứ tự cho nguyên liệu vào trộn cần được kiểm soát chặt chẽ, bởi nếu cho chất trơn vào quá sớm hoặc trộn chung với nguyên liệu trong thời gian dài, viên sẽ bị giảm độ cứng và kéo dài thời gian rã. Loại thiết bị trộn và cơ chế trộn cũng tác động đến tính chất nén của khối bột: các máy trộn nhẹ như trộn chữ V hoặc nón đôi dễ đảm bảo sự đồng đều nhưng có thể không thích hợp với bột dính hoặc bột ẩm, trong khi máy trộn lực cắt cao tạo khối bột chặt hơn, thường giúp viên đạt độ cứng cao hơn nhưng dễ gây vón cục nếu kiểm soát không tốt.

       Quy trình tạo hạt cũng ảnh hưởng đáng kể đến độ cứng của viên. Nếu độ ẩm khối hạt sau khi sấy quá cao, viên nén sau khi nén có thể bị mềm, dễ dính chày và giảm độ cứng khi bảo quản. Ngược lại, khi hạt quá khô, lực kết dính kém khiến viên dễ bị giòn và không đạt độ cứng yêu cầu. Kích thước hạt cũng cần được đồng nhất vì hạt quá mịn có thể tăng diện tích tiếp xúc và giúp viên cứng hơn, nhưng làm giảm khả năng thoát khí trong quá trình nén, gây phân lớp hoặc tạo viên không đồng đều; trong khi hạt quá lớn lại gây khó khăn trong việc tạo liên kết nội viên, làm cho viên bị bở, giảm độ cứng. Hình dạng hạt cũng quyết định khả năng chịu nén: hình dạng tiểu phân tròn và đặc thường nén kém hơn các tiểu phân xốp và bất đối xứng.

        Thiết bị dập viên cũng đóng vai trò quan trọng. Nếu lực nén không ổn định hoặc tốc độ dập quá nhanh, viên không có đủ thời gian để kết dính hoàn toàn dẫn đến độ cứng thấp. Chày cối bị mài mòn lâu ngày cũng làm giảm hiệu quả truyền lực, gây ra sự dao động trong độ cứng giữa các viên trong cùng một lô sản xuất.            Những thay đổi này ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của Vitamin B1.

Ảnh hưởng đến sinh khả dụng

        Khi viên nén có độ cứng quá cao, khả năng thấm nước bị suy giảm, dẫn đến thời gian rã kéo dài. Điều này khiến dược chất giải phóng chậm hơn, nồng độ đạt được trong dịch tiêu hóa thấp hơn so với yêu cầu, từ đó làm giảm sinh khả dụng. Ngược lại, viên có độ cứng thấp có thể rã quá nhanh, làm giải phóng dược chất ồ ạt, không đồng đều giữa các viên, gây dao động nồng độ thiamin trong máu. Điều này không chỉ làm giảm hiệu quả điều trị mà còn gây lãng phí vì cơ thể chỉ hấp thu một lượng nhất định tại một thời điểm, phần còn lại sẽ bị đào thải.

Biện pháp xử lý

       Để khắc phục sự cố độ cứng viên nén Vitamin B1 không đạt, cần áp dụng một số giải pháp đồng bộ. Trước hết, công thức cần được điều chỉnh phù hợp. Nếu độ cứng thấp, có thể tăng lượng tá dược dính ở mức hợp lý, phổ biến từ 1–3% PVP K30. Nếu viên quá cứng, cần điều chỉnh giảm tá dược dính, tăng tá dược rã hoặc điều chỉnh tỷ lệ tinh bột. Lượng tá dược trơn cũng cần được tối ưu, không nên vượt quá 1%. Bên cạnh đó, quy trình tạo hạt phải được kiểm soát chặt chẽ, đặc biệt là độ ẩm của hạt, đảm bảo đạt mức tối ưu để tạo viên bền vững nhưng vẫn đảm bảo rã tốt. Trong quá trình dập viên, cần hiệu chỉnh lực nén phù hợp, kiểm tra định kỳ độ cứng và độ rã trong suốt ca sản xuất để đảm bảo tính đồng nhất.

        Điều kiện môi trường sản xuất cũng cần được kiểm soát, đặc biệt là độ ẩm và nhiệt độ phòng. Vitamin B1 và các tá dược liên quan đều nhạy cảm với ẩm nên việc giữ độ ẩm phòng dưới 40% và nhiệt độ khoảng 25°C là cần thiết. Ngoài ra, các bước kiểm tra chất lượng trong quá trình như đo độ cứng, độ rã, độ mài mòn và độ ẩm phải được thực hiện thường xuyên theo đúng quy trình chuẩn. Dạng thù hình cũng cần được giữ ổn định bằng cách lựa chọn các loại bao gói thích hợp.

       Thẩm định cũng là một trong những bước quan trọng để kiểm soát chặt chẽ độ cứng trong quá trình sản xuất. Thẩm định công thức giúp xác định tỷ lệ tá dược tối ưu để đạt độ cứng phù hợp và hạn chế ảnh hưởng của sự thay đổi thù hình. Cần tiến hành thiết kế thí nghiệm (DoE) đánh giá sự kết hợp giữa dạng thù hình B1, tá dược dính (PVP, HPMC), tá dược rã (Starch, Croscarmellose) và lực nén. Thẩm định thiết bị giúp đảm bảo lực nén ổn định, chày cối không mòn và hệ thống cấp hạt hoạt động đồng đều. Quy trình IQ/OQ/PQ phải được thực hiện định kỳ để đảm bảo máy dập hoạt động trong khoảng tốc độ cho phép. Kiểm soát thù hình cần thực hiện qua DSC, XRD, quan sát hiển vi phân cực để đảm bảo hoạt chất không bị chuyển dạng trong quá trình sấy, tạo hạt hoặc bảo quản. Nếu có nguy cơ chuyển thù hình, có thể áp dụng biện pháp giảm ẩm, thay đổi điều kiện sấy, hoặc lựa chọn dạng B1 ổn định hơn.

Kết luận

        Sự cố độ cứng viên nén Vitamin B1 không đạt yêu cầu là một vấn đề thường gặp trong sản xuất dược phẩm, xuất phát từ nhiều nguyên nhân liên quan đến công thức, nguyên liệu, quy trình tạo hạt, lực nén và điều kiện môi trường. Độ cứng không chỉ ảnh hưởng đến hình thức viên nén mà còn quyết định trực tiếp đến khả năng rã, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất. Việc không kiểm soát tốt độ cứng có thể dẫn đến các hệ quả nghiêm trọng như giảm hiệu quả điều trị, giảm tính ổn định của sản phẩm hoặc gây sai lệch liều dùng. Do đó, cần áp dụng các biện pháp kiểm soát đồng bộ từ giai đoạn lựa chọn tá dược, thiết lập công thức, tối ưu hóa quy trình sản xuất đến kiểm soát môi trường và kiểm tra chất lượng trong suốt quá trình.

Người viết bài: Ths. Trịnh Thị Loan

Người duyệt bài: Ths. Nguyễn Thị Thùy Trang

Tài liệu tham khảo

1. Dược điển Việt Nam V, Bộ Y tế.
2. Allen L.V. (2014). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Lippincott Williams & Wilkins.
3. Aulton M.E. (2013). Pharmaceutical Technology: The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone.
4. European Medicines Agency (EMA). Guidelines on tablet hardness, disintegration and dissolution testing.

5. Lieberman H.A., Lachman L. (2010). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Informa Healthcare.
6. United States Pharmacopeia (USP 43 – NF 38).