Trong nhiều thập kỷ qua, các chất ức chế carbonic anhydrase, đặc biệt là các acetazolamide dẫn xuất khung 1,3,4-thiadiazole, đã được nghiên cứu và công bố tương đối kỹ lưỡng với mục tiêu thiết kế phát triển thuốc điều trị chứng sợ độ cao, có mức độ nhạy cảm cao khi ở những nơi có cao độ lớn.

Triệu chứng được nhận diện với cảm giác buồn nôn, nhức đầu, chán ăn và mất ngủ. Tìm kiếm các chất ức chế carbonic andydrase có thể là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho các rối loạn nhạy cảm với độ cao. Trong nghiên cứu này, các chất ức chế đồng kết tinh với khung cấu trúc 1,3,4-thiadiazole, 1,3-benzothiazole và 1,2,5-oxadiazole đã được sử dụng để tiến hành sàng lọc ảo dựa trên cơ sở dữ liệu ZINC, sau đó là docking phân tử và nghiên cứu mô phỏng động lực học phân tử được thực hiện để tìm kiếm các phối tử phù hợp, có tiềm năng nghiên cứu để trở thành chất ức chế carbonic andydrase. So với các phối tử đồng tinh thể của PDB-1YDB, 6BCC và 6IC2, ZINC12336992, ZINC24751284 và ZINC58324738 có điểm docking tốt nhất lần lượt là -9,0, -9,0 và -8,9 kcal / mol. Một phân tích mô phỏng động lực học phân tử (MD) 100 ns đã được tiến hành để xác minh tương tác của các phân tử điểm cao nhất với carbonic andydrase. Kết quả phân tích cho thấy những dao động nhỏ, thể hiện phức hợp phối tử carbonic andydrase ổn định trong thời gian mô phỏng. Các quỹ đạo mô phỏng được sử dụng cho phân tích MM-GBSA, cho thấy năng lượng liên kết tự do lần lượt là -16,00 ± 0,19, -21,04 ± 0,17 và -19,70 ± 0,18 kcal / mol. Ngoài ra, nghiên cứu các obitan phân tử biên của các hợp chất này bằng cách tối ưu hóa dựa trên DFT ở mức B3LYP và tập cơ sở 6-311G (d, p) cho thấy các giá trị âm của HOMO và LUMO, cho thấy rằng các phối tử này ổn định về mặt năng lượng, là điều cần thiết để hình thành phức hợp protein-phối tử ổn định.

Những phân tử này có thể được nghiên cứu thêm về mặt thực nghiệm để đề xuất liệu pháp phù hợp cho các chứng rối loạn độ cao theo cơ chế hoạt động của carbonic andydrase.

Hà Hải Anh

Tham khảo từ: https://doi.org/10.3390/ijms23095054