Mục tiêu nghiên cứu

Năm 2016, PAC-1, hợp chất kích hoạt procaspase đầu tiên, đã được FDA Hoa Kỳ cấp là Thuốc đơn lẻ để điều trị bệnh u nguyên bào. Phân tích các mối liên quan cấu trúc-hoạt động của PAC-1 chỉ ra rõ ràng tầm quan trọng của gốc ortho-hydroxy- N -acylhydrazone (vùng B) trong tương tác với ion kẽm trong vị trí liên kết hoạt động của caspase để tạo thành cấu trúc phức tạp. Dựa trên đặc điểm đó, gần đây chúng tôi đã báo cáo một số acetohydrazide gốc 4-oxoquinazoline ( I , II ) kết hợp chức năng N -acylhydrazone và tìm thấy nhiều hợp chất có hoạt tính kích hoạt procaspase-3 mạnh cũng như độc tế bào kháng u mạnh.  Được khuyến khích bởi những kết quả này, trong cuộc điều tra này mở rộng thiết kế sang hợp chất chuỗi III và IV mang vòng 2-oxoindoline. 2-oxoindoline là một giá đỡ quan trọng với các tiềm năng sinh học đa dạng . 

Cấu trúc của PAC-1, 4-oxoquinazoline-acetohydrazide ( I , II ) và thiết kế của acetohydrazide gốc 2-oxoindoline ( III, IV ) mới.

Vị trí của nghiên cứu trong các bước khám phá và phát triển thuốc mới

Bước 4: Tìm chất dẫn đường (lead compoud).

Kết quả nghiên cứu đáng chú ý

Hai chuỗi (E)-N'-arylidene-2-(2-oxoindolin-1-yl)acetohydrazides (4a–p) và (Z)-2-(5-substituted-2-oxoindolin-1-yl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazides (5a–f) mới đã được thiết kế và tổng hợp. Kết quả sinh học cho thấy các chất này gây độc tính tế bào đáng kể chống lại ba dòng tế bào ung thư ở người SW620, PC-3 và NCI-H23. Các hợp chất 4f – h và 4n – p , thể hiện độc tính tế bào ngang bằng với PAC-1. Đặc biệt, hợp chất (E) -N '- (2-Hydroxy-4-metoxybenzylidene) -2- (5-fluoro-2-oxoindolin-1-yl) acetohydrazide ( 4o ) là loại mạnh nhất với độc tính tế bào mạnh hơn PAC-1 từ 3 đến 5 lần trong 3 dòng tế bào ung thư được thử nghiệm. Phân tích chu kỳ tế bào và quá trình chết của tế bào cho thấy các hợp chất đại diện (E) -N '- (2-Hydroxybenzylidene) -2- (2-oxoindolin-1-yl) acetohydrazide ( 4f ) , (E) -N '- (3-Allyl-2-hydroxybenzylidene) -2- (2-oxoindolin-1-yl) acetohydrazide ( 4h ), (E) -N '- (2-Hydroxybenzylidene) -2- (5-fluoro-2-oxoindolin-1-yl) acetohydrazide ( 4n ), 4o và (E) -N '- (3-Allyl-2-hydroxybenzylidene) -2- (5-fluoro-2-oxoindolin-1-yl) acetohydrazide ( 4p ) (đặc biệt là 4o ) tích lũy các tế bào U937 trong pha S và về cơ bản gây ra quá trình chết tế bào chậm. Nói chung, các kết quả cho thấy hợp chất 4o sẽ đóng vai trò như một khuôn mẫu để thiết kế và phát triển thêm các chất chống ung thư mới.

Các hướng nghiên cứu tiếp theo

2-oxoindoline là một khung quan trọng với các tiềm năng sinh học đa dạng. Hợp chất 4o sẽ đóng vai trò như một khuôn mẫu để thiết kế và phát triển thêm các chất chống ung thư mới.

Người viết bài: Trần Thị Thuận

Người duyệt bài: ThS. Nguyễn Thị Thùy Trang

Nguồn bài báo: https://www.nature.com/articles/s41598-022-06887-0.pdf