Con đường bị ảnh hưởng bởi các sản phẩm tự nhiên đa dạng (NP) là con đường KeaP1 / NrF2. Con đường này điều chỉnh sự biểu hiện của mạng lưới các gen mã hóa protein có chức năng bảo vệ tế bào đa năng và có vai trò thiết yếu trong việc duy trì quá trình oxy hóa khử và cân bằng nội môi protein, sinh học ty thể và giải quyết tình trạng viêm.

sự hoạt hóa của con đường này có thể bảo vệ khỏi bị hư hại bởi hầu hết các loại chất oxy hóa và tác nhân gây viêm, đồng thời khôi phục lại sự oxy hóa khử và cân bằng nội môi protein. Do đó, con đường này đã thu hút sự chú ý cho việc phát triển các loại thuốc để phòng ngừa và điều trị các bệnh phức tạp, bao gồm các tình trạng thần kinh như bệnh đa xơ cứng tái phát và rối loạn tự kỷ.

Dimethyl fumarat (DMF), metyl este của NP fumarat (chất trung gian chu trình acid tricarboxylic (Tca) được tìm thấy ở cả động vật và thực vật), là một trong những chất cảm ứng được phát hiện sớm nhất của con đường KeaP1 / NrF2. Nguồn gốc của sự phát triển của DMF như một loại thuốc bắt nguồn từ việc sử dụng cây Fumaria officinalis trong y học cổ truyền. Ban đầu, các dẫn xuất của acid fumaric được sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến vì người ta cho rằng bệnh vẩy nến là do sự thiếu hụt trao đổi chất trong chu trình Tca có thể được bù đắp bằng cách bổ sung fumarate. Bất chấp giả định sai lầm này, DMF có hiệu quả trong điều trị bệnh vẩy nến, cả tại chỗ và đường uống, và là nguyên tắc hoạt động của Fumaderm, đã được sử dụng trên lâm sàng trong vài thập kỷ trong điều trị bệnh vẩy nến thể mảng ở Đức. Gần đây hơn, một công thức DMF do Biogen phát triển đã được thử nghiệm trong các bệnh rối loạn miễn dịch khác, với các thử nghiệm giai đoạn III thành công trong bệnh đa xơ cứng và được FDa và eMa phê duyệt vào năm 2013.

Chất isothiocyanate sulforaphane, được phân lập từ bông cải xanh (Brassica oleracea), là một trong những chất cảm ứng tự nhiên mạnh nhất của con đường KeaP1 / NrF2 và có tác dụng bảo vệ ở động vật bị bệnh Parkinson, bệnh Huntington và alzheimer, chấn thương sọ não, tổn thương dây thần kinh tủy sống, đột quỵ, trầm cảm và đa xơ cứng. Các chế phẩm chiết xuất từ ​​bông cải xanh giàu sulforaphane đang được phát triển như một biện pháp can thiệp phòng ngừa ở các khu vực trên thế giới không thể tránh khỏi việc tiếp xúc với các chất ô nhiễm môi trường, chẳng hạn như Trung Quốc; kết quả ban đầu của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy sự gia tăng nhanh chóng và bền vững, có ý nghĩa thống kê về mức độ bài tiết của các liên hợp benzen và acrolein có nguồn gốc glutathione, và một thử nghiệm tiếp theo (NcT02656420) cũng chứng minh giải độc benzen phụ thuộc vào liều lượng - đáp ứng. .

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở những người trẻ tuổi (13–27 tuổi) bị rối loạn phổ tự kỷ, sulforaphane đã đảo ngược nhiều bất thường lâm sàng; những phát hiện đáng khích lệ này đã dẫn đến một thử nghiệm lâm sàng đã hoàn thành gần đây ở trẻ em (3–12 tuổi) (NcT02561481; kết quả của thử nghiệm vẫn chưa được công bố rộng rãi). phức hợp α- cyclodextrin của sulforaphane được gọi là SFX-01 (được phát triển bởi evgen Pharma) đang được nghiên cứu lâm sàng về khả năng đảo ngược kháng lại các liệu pháp nội tiết ở bệnh nhân ung thư vú di căn er + her2 (thử nghiệm giai đoạn II đã hoàn thành) và ở những bệnh nhân bị xuất huyết dưới nhện (thử nghiệm giai đoạn II NcT02614742 gần đây đã hoàn thành; kết quả chưa được công bố rộng rãi). hiện tại, thử nghiệm lâm sàng SFX-01 trên bệnh nhân nhập viện với covID-19 đang trong giai đoạn chuẩn bị cuối cùng.

Cuối cùng, triterpenoit năm vòng bardoxolone methyl (còn được gọi là rTa 402) và omaveloxolone (rTa 408), là các dẫn xuất bán tổng hợp của axit oleanolic NP, là những chất hoạt hóa mạnh nhất (hoạt động ở nồng độ nano) của con đường KeaP1 / NrF2 được biết đến cho đến nay. Các hợp chất này đã cho thấy tác dụng bảo vệ trên nhiều mô hình động vật bị bệnh mãn tính và hiện đang được thử nghiệm lâm sàng cho một loạt các chỉ định, chẳng hạn như bệnh thận mãn tính ở bệnh tiểu đường loại 2, tăng huyết áp động mạch phổi, u ác tính, viêm da bức xạ, viêm mắt và bệnh Friedreich mất điều hòa. Gần đây nhất, bardoxolone methyl đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân nhập viện với covID-19 được xác nhận (NcT04494646).

Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41573-020-00114-z

Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., Dirsch, V. M., & Supuran, C. T. (2021). Natural products in drug discovery: Advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery, 20(3), 200-216.

Người dịch: Nguyễn Thị Thúy An

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang