Về mặt lịch sử, các sản phẩm tự nhiên (NP) đã đóng một vai trò quan trọng trong việc khám phá thuốc, đặc biệt là đối với bệnh ung thư và các bệnh truyền nhiễm, cũng như trong các lĩnh vực điều trị khác, bao gồm các bệnh tim mạch (ví dụ, statin) và bệnh đa xơ cứng (ví dụ, fingolimod).

NP cung cấp các tính năng đặc biệt so với các phân tử tổng hợp thông thường, mang lại cả lợi thế và thách thức cho quá trình khám phá thuốc. NP được đặc trưng bởi sự đa dạng của khung hóa học và sự phức tạp về cấu trúc. Chúng thường có khối lượng phân tử cao hơn, số lượng nguyên tử cacbon sp3 và nguyên tử oxy lớn hơn nhưng ít nguyên tử nitơ và halogen hơn, số lượng chất nhận và chất cho liên kết H cao hơn, hệ số phân chia octanol-nước được tính toán thấp hơn (giá trị cLogP, cho thấy tính ưa nước cao hơn) và độ bền (cứng) phân tử lớn hơn so với các hợp chất tổng hợp. Những khác biệt này có thể là lợi thế; ví dụ, độ bền (cứng) cao hơn của NP có thể có giá trị trong việc khám phá ra thuốc giải quyết các tương tác protein-protein. Thật vậy, NP là nguồn cung cấp thuốc uống chính 'ngoài quy tắc 5 của Lipinski'. Ý nghĩa ngày càng tăng của các loại thuốc không tuân theo quy tắc này được minh họa bằng sự gia tăng khối lượng phân tử của các loại thuốc uống được phê duyệt trong 20 năm qua. NP được 'tối ưu hóa' về cấu trúc bởi quá trình tiến hóa để phục vụ các chức năng sinh học cụ thể, bao gồm việc điều chỉnh các cơ chế bảo vệ nội sinh và sự tương tác (thường là cạnh tranh) với các sinh vật khác, điều này giải thích mức độ liên quan cao của chúng đối với các bệnh truyền nhiễm và ung thư. Hơn nữa, việc sử dụng chúng trong y học cổ truyền có thể cung cấp những hiểu biết sâu sắc về hiệu quả và an toàn. Nhìn chung, thư viện NP được làm giàu với các hợp chất 'hoạt tính sinh học' bao phủ một cấu trúc hóa học rộng hơn so với các thư viện phân tử nhỏ tổng hợp điển hình.

Bất chấp những ưu điểm này và nhiều ví dụ khám phá thuốc thành công, một số hạn chế của NP đã khiến các công ty dược phẩm giảm bớt các chương trình khám phá thuốc dựa trên NP. Sàng lọc NP thường liên quan đến một thư viện chiết xuất từ ​​các nguồn tự nhiên, có thể không tương thích với dựa trên mục tiêu các thử nghiệm truyền thống. Việc xác định các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng quan tâm có thể là một thách thức. Việc tiếp cận đủ nguyên liệu sinh học để phân lập và xác định đặc tính của một NP có hoạt tính sinh học cũng có thể là một thách thức. Hơn nữa, việc giành được quyền sở hữu trí tuệ (IP) đối với các NP (không được sửa đổi) thể hiện các hoạt tính sinh học có liên quan có thể là một trở ngại, vì các hợp chất xuất hiện tự nhiên ở dạng ban đầu có thể không phải lúc nào cũng được cấp bằng sáng chế (các khuôn khổ hợp pháp khác nhau giữa các quốc gia và đang phát triển), mặc dù các dẫn xuất đơn giản có thể được bảo hộ bằng sáng chế. Điều này liên quan đến các quy định xác định nhu cầu chia sẻ lợi ích với các quốc gia xuất xứ của nguyên liệu sinh học, được nêu trong Công ước về Đa dạng sinh học năm 1992 của Liên hợp quốc và Nghị định thư Nagoya, có hiệu lực vào năm 2014, cũng như những phát triển gần đây liên quan đến chia sẻ lợi ích liên quan đến việc sử dụng các nguồn gen biển.

Mặc dù sự phức tạp của cấu trúc NP có thể có lợi, nhưng việc tạo ra các chất tương tự cấu trúc để khám phá các mối quan hệ cấu trúc-hoạt động và để tối ưu hóa các công thức NP có thể là một thách thức, đặc biệt nếu các quy trình tổng hợp gặp khó khăn. Ngoài ra, các chất dẫn thuốc dựa trên NP thường được xác định bằng các xét nghiệm kiểu hình và việc giải mã cơ chế hoạt động phân tử của chúng có thể tốn nhiều thời gian. May mắn thay, đã có những tiến bộ đáng kể cả trong việc phát triển các xét nghiệm sàng lọc (ví dụ, khai thác tiềm năng của tế bào gốc đa năng và công nghệ chỉnh sửa gen) và trong các chiến lược để xác định phương thức hoạt động của các hợp chất hoạt động.

Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41573-020-00114-z

Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., Dirsch, V. M., & Supuran, C. T. (2021). Natural products in drug discovery: Advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery, 20(3), 200-216.

Người dịch: Nguyễn Thị Thúy An

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang