Nguồn: Chen, Hansen, and Qiaohui Du. "Potential natural compounds for preventing SARS-CoV-2 (2019-nCoV) infection." Preprints (2020).

Người dịch: Lưu Nguyệt Linh

Giới thiệu

SARS-CoV-2 (2019-nCoV), một chủng coronavirus mới, gây ra sự bùng phát dịch viêm phổi ở Thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc và sau đó mở rộng ra toàn thế giới. Một trình tự bộ gen (WH-Human_1) của 2019-nCoV được công bố lần đầu tiên vào ngày 10 tháng 1 năm 2020 và sau đó, 5 trình tự bộ gen bổ sung cũng đã được công bố (Zhang, 2020; Shu và McCauley, 2017). Bằng cách so sánh với bộ gen của SARS-CoV và MERS-CoV, Bộ gen WH-human_1 có trình tự tương đồng với bộ gen của SARS-CoV hơn  là bộ gen MERS-CoV. Bằng cách sử dụng mô hình cấu trúc của protein S, các nhà khoa học chứng minh sự tương tác mạnh mẽ của các phân tử ACE2 người với 2019-nCoV (Xu và cộng sự 2020). ACE2 là protein màng type  I, với vị trí hoạt động nằm ở bề mặt ngoài của tế bào. ACE2 đã được chứng minh là một receptor chức năng cho SARS-coronavirus (CoV) (Kuhn et al., 2006). Michael Letko và cộng sự. cho thấy vùng liên kết với receptor 2019-nCoV (RBD) có khả năng xâm nhập vào các ACE2 của con người, ngoài ACE2, chúng không có khả năng xâm nhập vào bất kỳ một receptor nào khác, điều này xác nhận thêm rằng ACE2 chính là là thụ thể của 2019-nCoV (Letko & Munster, 2020). Vì thụ thể tế bào chủ là rất quan trọng đối với sự xâm nhập của vi-rút, nhắm mục tiêu ACE2 cho thấy triển vọng trong việc ngăn ngừa lây nhiễm 2019-nCoV.

Việc phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu ACE2 để điều trị 2019-nCoV có thể là tốn rất nhiều thời gian và sự an toàn của các loại thuốc mới này có thể là vấn đề đáng quan tâm và cần thời gian để thử nghiệm. Do đó, việc tổng hợp thuốc mới sau đó tiến hành thử nghiệm về độ an toàn và độc tính trong thời gian giới hạn như vậy là không thực tế. Y học cổ truyền Trung Quốc đã được thực hành ở Trung Quốc trong hàng ngàn năm và được đánh giá là nguồn hứa hẹn để điều trị SARS (Pilcher, 2003). Với độc tính thấp và tính sẵn có sẵn có, sàng lọc các hợp chất hoạt động từ thuốc thảo dược Trung Quốc cho nhắm mục tiêu thụ thể ACE2 có thể là một chiến lược tiềm năng để điều trị 2019-nCoV. Trong tổng quan nhỏ này, chúng tôi tóm tắt các hợp chất tự nhiên tiềm năng có thể mục tiêu ACE2 cho điều trị tiềm năng của năm 2019-nCoV. Bằng cách sử dụng lắp ghép phân tử, chúng tôi đã đề xuất rằng năm hợp chất tự nhiên, bao gồm baicalin, Scutellarin, Hesperetin, glycyrrhizin và Nicotianamine là những hợp chất tiềm năng nhắm mục tiêu thụ thể ACE2 và tác dụng chống vi-rút để ngăn chặn 2019-nCoV.

Các hợp chất tự nhiên ứng cử viên cho điều trị 2019-nCoV

Trong phần tiếp theo, chúng tôi sẽ tóm tắt năm hợp chất tự nhiên này có thể có tác dụng điều trị chống nhiễm trùng 2019-nCoV.

Baicalin

Baicalin được chiết xuất và tinh chế từ cây thuốc Trung Quốc Scutellaria baicalensis Georgi (tên tiếng Trung: Huang Qin). Baicalin có trị liệu rộng tác dụng, bao gồm chống stress oxy hóa, chống viêm, gây chết tế bào theo chương trình (Chen et al., 2017; Ishfaq và cộng sự, 2019). Các nhà khoa học đã được chứng minh hoạt tính chống SARS coronavirus của baicalin khi sử dụng dòng tế bào thận-4 (fRhK-4) thai nhi, với EC50 12,5 ug / ml sau 48 giờ (Chen và cộng sự, 2004). Xét nghiệm giảm mảng bám cho thấy baicalin có EC 50 là 11ug / ml (Chen và cộng sự, 2004). Những kết quả đó cho thấy baicalin có tác dụng chống SARS. Vì 2019-nCoV có sự tương đồng với virus SARS, chúng tôi nghi ngờ rằng baicalin có thể có tác  dụng chống vi-rút trên 2019-nCoV. Ngoài ra, một nghiên cứu cho thấy baicalin có thể ức chế men chuyển, với giá trị IC50 là 2,24 mM trong ống nghiệm (Đặng và cộng sự, 2012).

Tuy nhiên, liệu baicalin có thể liên kết với ACE2 hay không vẫn chưa được nghiên cứu. Do đó, chúng tôi sử dụng lắp ghép phân tử để kiểm tra khả năng liên kết của baicalin với ACE2 receptor, sau đó có thể ngăn chặn sự xâm nhập của 2019-nCoV. Kết quả của Docking cho thấy baicalin có thể liên kết mạnh với enzyme ACE2 với ΔG ước tính (kcal / mol) là -8,46, vị trí liên kết tiềm năng tại ASN-149, ARG-273, NGÀI-505. Vị trí liên kết nằm trên vùng kỵ nước của ACE2. Dựa trên hoạt động chống SARS và liên kết tiềm năng của nó với ACE2, chúng tôi đề xuất rằng baicalin là một trong những ứng cử viên tiềm năng cho điều trị 2019-nCoV. Baicalin cho độc tính thấp, hiệu quả của nó đối với thuốc chống 2019nCoV đáng để điều tra thêm.

Scutellarin

Scutellarin là một hợp chất có hoạt tính từ Erigeron breviscapus (Vant.) Hand Mazz, cho thấy tác dụng dược lý rộng, bao gồm chống oxy hóa, chống viêm, giãn mạch, chống tiểu cầu, chống đông máu (Wang và Ma, 2018). Một nghiên cứu cho thấy điều trị bằng scutellarin có thể làm giảm sự biểu hiện và hoạt động của ACE trong mô não in vivo (Wang et al., 2016). Giá trị IC50 của scutellarin so với ACE là 48,13 ± 4,98 μM (Wang et al., 2016).

Tuy nhiên, liệu scutellarin có thể ức chế ACE2 hay không vẫn chưa được báo cáo. Chúng ta ở đây tiến hành lắp ghép phân tử và thấy rằng scutellarin có khả năng liên kết với ACE2, với ΔG ước tính (kcal / mol) -14,9, với vị trí liên kết tại GLU-495, UNK-957, ARG-482. Do đó, cần kiểm tra xem scutellarin có thể ức chế ACE2 và ngăn chặn sự lây nhiễm của 2019-nCoV hay không.

Hesperetin

Hesperetin là một hợp chất bioflavonoid có nhiều trong các dược liệu của y học cổ truyền Trung Quốc. Hesperetin ức chế phụ thuộc liều hoạt động phân cắt của protease 3C (3CLpro) của SARS-coronavirus trong xét nghiệm không có tế bào và trên tế bào với IC50 8.3 uM (Lin et al., 2005). Liệu hesperetin có thể ức chế sao chép 2019-nCoV hay không vẫn chưa được điều tra. Để hiểu được liệu hesperetin có khả năng ức chế ACE2 hay không, chúng tôi tiến hành ghép phân tử của hesperetin vào enzyme ACE2. Kết quả cho thấy hesperetin có tiềm năng đối với ACE2 với ΔG ước tính (kcal / mol) -8.3, với các vị trí liên kết TYR-613, SER-611, ARG-482, GLU-479 (Hình 3). Kết quả này cho thấy rằng hesperetin có thể liên kết với ACE2, do đó, có thể ngăn chặn sự lây nhiễm của năm 2019- ncov.

Nicotianamine

Nicotianamine rất giàu trong đậu tương (Takenaka, 2009). Toshihiro và cộng sự. báo cáo rằng nicotianamine là một chất ức chế mạnh mẽ của ACE2, với giá trị IC50 là 84 nM. Các tác giả sàng lọc các chất ức chế ACE2 từ các loại thực phẩm khác nhau và thấy rằng đậu tương có chứa hoạt tính ức chế ACE2 mạnh mẽ. Họ cô lập hợp chất có hoạt tính ức chế men chuyển của ACE2 (ACE2iSB), giống hệt với nicotianamine bằng cách so sánh trực tiếp với một hợp chất tiêu chuẩn. Chúng tôi đã tiến hành lắp ghép phân tử của Nicotianamine với enzyme ACE2, và kết quả cho thấy Nicotianamine thể hiện tiềm năng với ACE2 với ΔG ước tính (kcal / mol) -5.1, có vị trí liên kết tại ARG-518, GLU-406, SER-409, GLN-522, GLN-442 (Hình 4). Trong đó, ARG-518 là phần dư nằm trong chuỗi xoắn ốc có thể đóng góp vào cấu tạo thay đổi của ACE2. Vì ACE2 rất quan trọng đối với nhiễm trùng 2019-nCoV, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng nicotianamine có thể ngăn chặn sự lây nhiễm của 2019-nCoV thông qua việc ức chế ACE2.

Glycyrrhizin

Glycyrrhizin là một hợp chất khác được phân lập từ rễ cam thảo Trung Quốc (Glycyrrhiza radix), một loại thảo dược có triển vọng điều trị SARS (Pilcher, 2003).

Glycyrrhizin được sử dụng để điều trị viêm gan mạn tính và tương đối không độc hại. Nghiên cứu in vitro cho thấy glycyrrhizin có tác dụng chống SARS-CoV. Nó ức chế virus hấp phụ, thâm nhập và có hiệu quả nhất khi dùng cả trong và sau giai đoạn hấp phụ virus (Cinatl et al., 2003). Sửa đổi hóa học làm tăng hiệu lực kháng vi-rút của glycyrrhizin, nhưng cũng làm tăng độc tính. Do đó, chỉ số chọn lọc đã giảm so với glycyrrhizin (chỉ số chọn lọc: ≥65) (Hoever et al., 2005). Liệu glycyrrhizin có chống 2019-nCoV không thì cần điều tra thêm. Kết quả lắp ghép của chúng tôi cho thấy rằng glycyrrhizin có tiềm năng đối với ACE2 với ΔG ước tính (kcal / mol) - 9, với các vị trí liên kết ARG-559, GLN-388, ARG-393, ASP-30 (Hình 5). Dựa vào hydropathy của ACE2, vị trí gắn kết dự đoán của glycyrrhizin nằm gần vị trí kỵ nước. GLN-388 và ARG-393 gần với kẽm metallicopeptidase có thể điều chỉnh hoạt động của ACE2 trong các tế bào. Do độc tính thấp của glycyrrhizin, tác dụng chống vi-rút trên SARS và tương tác tiềm năng của nó với ACE2, đây là hợp chất đáng giá để kiểm tra hiệu quả của nó chống lại nhiễm trùng 2019-nCoV.

Tóm lược

Phát triển thuốc để điều trị 2019-nCoV là một việc làm vô cùng cấp thiết và quan trọng do sự lây lan nhanh chóng của dịch bệnh. Việc phát triển vắc-xin có thể mất nhiều thời gian để hoàn thành và sự an toàn của nó cần được xác minh. Các tác nhân tổng hợp để chặn ACE2 cũng cần phải kiểm tra độc tính. Y học cổ truyền Trung Quốc đã được áp dụng để điều trị chống vi-rút trong một thời gian dài, và các hợp chất có hoạt tính nguồn gốc từ Y học Trung Quốc có thể được áp dụng cho 2019-nCoV. Do độc tính thấp và sự sẵn có của những hợp chất này, chúng là những ứng cử viên tiềm năng cho điều trị 2019-nCoV. Vì 2019-nCoV đã được công bố một số trình tự gen tương đồng với với SARS-CoV và đã sử dụng cùng thụ thể ACE2, chúng tôi xem xét các hợp chất hoạt động tiềm năng để chống SARSCoV, đồng thời, dự đoán ái lực liên kết của các hợp chất đó để liên kết ACE2. Trong nghiên cứu này, bằng cách sử dụng kết nối phân tử và xem xét tài liệu, chúng tôi đề xuất các hợp chất: baicalin, scutellarin, hesperetin, nicotianamine, glycyrrhizin có khả năng liên kết với ACE2 và chặn sự xâm nhập của 2019-nCoV. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác minh kết quả của chúng tôi và kiểm tra hiệu quả chống 2019-nCoV của các hợp chất này.