1. TRỪU TƯỢNG

Để nghiên cứu các yếu tố góp phần gây phù nề do pioglitazone, chúng tôi đã phân tích bài tiết natri và một số thông số lâm sàng trước và sau khi dùng pioglitazone. Chúng tôi đã phân tích các thông số này trước và sau 8 tuần dùng pioglitazone cho các đối tượng nữ mắc bệnh tiểu đường loại 2. Khi chúng tôi đánh giá liệu có mối tương quan đáng kể nào được tìm thấy giữa bài tiết muối và huyết áp hay không, sáu bệnh nhân cho thấy mối tương quan như vậy và 20 bệnh nhân thì không. Sau 8 tuần dùng pioglitazone có 5 bệnh nhân đã bị phù và đáng ngạc nhiên, mối tương quan như vậy không được tìm thấy ở cả 5 đối tượng. Sự bài tiết muối sau khi dùng pioglitazone thấp hơn đáng kể ở những người bị phù và những người cho thấy mối tương quan và hematocrit thấp hơn đáng kể sau khi dùng thuốc ở những đối tượng cho thấy mối tương quan, nhưng không phải trong nhóm phù. Phù do Pioglitazone gây ra không chỉ do giữ nước, mà còn do các yếu tố khác, chẳng hạn như tính thấm của mạch máu.

2. GIỚI THIỆU

Việc sử dụng thiazolidinediones (TZD) trong quản lý đái tháo đường týp 2 có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ ứ nước và phù . Kênh natri biểu mô (ENaC) được báo cáo là có vai trò trong việc giữ nước do TZD gây ra. Để điều tra các yếu tố góp phần gây ra TZD phù, chúng tôi đã phân tích bài tiết natri và một số lâm sàng các thông số trước và sau khi dùng pioglitazone.

3. PHƯƠNG PHÁP

Các nghiên cứu hiện tại đã được phê duyệt bởi các đánh giá thể chế hội đồng quản trị và văn bản đồng ý được lấy từ tất cả người bệnh. Nghiên cứu này được đăng ký với University Hospital Medical Information Network (UMIN), số UMIN 000001948. Tất cả các đối tượng là bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 nữ ở độ tuổi 20, 75 tuổi, vì phù là quan sát thường xuyên hơn ở nữ so với nam. Người bệnh bị suy tim sung huyết, ketosis nặng và tiểu đường tuýp 1 đã bị loại trừ. Các tiêu chí loại trừ khác là mang thai hoặc khả năng mang thai. Có tiền sử xung huyết suy tim, rối loạn chức năng gan hoặc thận nặng, nặng nhiễm trùng hoặc chấn thương, và tiền sử dị ứng của pioglitazone là tiêu chí loại trừ.

Chúng tôi đã phân tích bài tiết muối, huyết áp, trọng lượng cơ thể, một số thông số lâm sàng và phù hợp với hoặc không có phùtrước và sau 8 tuần dùng pioglitazone tại

15 mg/ngày, liều phản ánh thường được đề nghị trong Nhật Bản. Phù được chẩn đoán lâm sàng bởi sự hiện diện của rỗ sau khi áp lực được áp dụng cho các chi dưới hai bên. Trước khi dùng, họ được yêu cầu đo muối hàng ngày bài tiết bằng cách sử dụng một hệ thống giám sát muối để đo lượng muối trong nước tiểu qua đêm. Cụ thể, trước khi đi ngủ, họ đã bỏ đi hoàn toàn và loại bỏ nước tiểu. Nước tiểu qua đêm được thu thập trong cốc nước tiểu 1L. Sau khi thức dậy, họ vô hiệu vàđặt nước tiểu vào cốc nước tiểu, thêm bất kỳ nước tiểu nào họ có bỏ trống qua đêm. Sau đó, họ đặt máy theo dõi muối và ghi lại giá trị hiển thị. Ngoài ra, họ được yêu cầu đo huyết áp hàng ngày trong 21 ngày. Sau đó chúng tôi đã đánh giá liệu có mối tương quan đáng kể nào được tìm thấy giữa bài tiết muối và huyết áp (hệ số tương quan> 0,4, P <0,05). Chúng tôi đã hỏi người tham gia không thay đổi lối sống, bao gồm thực phẩm, muối ăn uống và hoạt động thể chất hàng ngày, và tất cả các loại thuốc, bao gồm thuốc chống tăng huyết áp, trong quá trình nghiên cứu. Kết quả được biểu thị bằng phương tiện ± SD. Khác biệt giữa hai nhóm được phân tích về ý nghĩa thống kê của Student’s t- test để so sánh không ghép đôi. Phân tích kết hợp trong các nhóm được thực hiện bằng cách sử dụng thử nghiệm t-test hoặc Wilcoxon có chữ ký kiểm tra khi thích hợp. So sánh cá nhân giữa ba nhóm được đánh giá với bài kiểm tra Kruskal - Wallis.

4. CÁC KẾT QUẢ

Dữ liệu của 26 bệnh nhân đã hoàn thành thỏa đáng kiểm tra tiếp theo được bao gồm trong phân tích. Đường cơ sở đặc điểm của tất cả các đối tượng được thể hiện trong Bảng 1.

 Sau sử dụng pioglitazone 8 tuần, 5 bệnh nhân (19,2%) đã bị phù, trong khi 21 bệnh nhân (80,8%) bị không phát triển phù nề. Không có sự khác biệt trong đường cơ sở đặc điểm giữa hai nhóm trước khi quản lý pioglitazone (Bảng 2). Mặc dù bài tiết muối tương tự như trong hai nhóm trước khi dùng pioglitazone, đó là giảm đáng kể khi dùng pioglitazone trong đối tượng bị phù (-1,16 ± 0,96 g; P <0,05), nhưng nó không phải là thay đổi ở những đối tượng không bị phù (- 0,27 ± 1,05 g). Chúng tôi

do đó điều tra mối quan hệ giữa các mối tương quan giữa bài tiết muối và huyết áp và sự phát triển phù nề. Sáu bệnh nhân (23%) cho thấy mối tương quan như vậy và 20

bệnh nhân (77%) thì không. Không có sự khác biệt giữa đặc điểm của hai nhóm, bao gồm bài tiết muối, trước quản lý pioglitazone (Bảng 3).

Như đã nói trước đây, năm bệnh nhân (19,2%) đã bị phù, và thật đáng ngạc nhiên và thật thú vị, cả năm môn học đều không cho thấy mối tương quan giữa bài tiết muối và huyết áp, mặc dù tỷ lệ này không có ý nghĩa thống kê. Do đó, chúng tôi chia các đối tượng thành ba nhóm dựa trên sự hiện diện của một mối tương quan giữa bài tiết muối và huyết áp và sự phát triển phù nề; một nhóm không có mối tương quan nhưng bị phù (nhóm A), một nhóm có tương quan nhưng không bị phù (nhóm B) và một nhóm không có tương quan cũng không phù (nhóm C). Hệ số tương quan giữa bài tiết muối và huyết áp ở nhóm B cao hơn đáng kể so với nhóm A và C (P <0,01). Như được hiển thị trong Hình 1, bài tiết muối sau quản lý pioglitazone thấp hơn đáng kể so với trước khi dùng pioglitazone ở nhóm A và nhóm B (P <0,05), nhưng không phải nhóm C và hematocrit thấp hơn đáng kể sau khi dùng thuốc trong nhóm B (P <0,05), nhưng không trong nhóm A hoặc nhóm C (Hình 1).

 Mặc dù huyết áp tâm thu không thay đổi khi sử dụng pioglitazone trong những ba nhóm, huyết áp tâm trương giảm đáng kể bằng cách sử dụng pioglitazone trong nhóm C, nhưng không phải trong nhóm A hoặc nhóm B (Bảng 4).

Không có sự khác biệt về mức tăng cân (nhóm A, 0,6 ± 1,7 kg; nhóm B, 0,7 ± 0,6 kg; nhóm C, 0,6 ± 0,7 kg) và những thay đổi về mức độ HbA1c (nhóm A,- 0,8 ± 0,8%; nhóm B,-0,1 ± 0,2%; nhóm C,-0,3 ± 0,3%) trong số ba nhóm, và không có sự liên kết của thay đổi bài tiết muối với sự thay đổi trọng lượng cơ thể sau điều trị bằng pioglitazone (hệ số tương quan = 0,15).

5. THẢO LUẬN

Từ kết quả của nghiên cứu hiện tại, chúng tôi có thể suy đoán giả thuyết về các cơ chế của phù do pioglitazone gây ra và mối tương quan giữa bài tiết muối và huyết áp (Hình 2).

 Quản lý pioglitazone cho các đối tượng người phát triển phù do pioglitazone gây ra (nhóm A) gây ra chất lỏng duy trì vì tái hấp thu natri và tăng chất lỏng trong không gian nội mạch sẽ được huy động vào không gian ngoại mạch vì một cơ chế mạch máu như được thảo luận thêm chi tiết sau đó, và phù được quan sát như là kết quả. Ngược lại,

Sử dụng pioglitazone gây ứ nước ở những người có mối tương quan giữa bài tiết muối và huyết áp(nhóm B), nhưng chất lỏng tăng lên được giữ lại trong không gian nội mạch, giải thích tại sao họ không bị phù. Ở những đối tượng không có tương quan cũng không phù (nhóm C), khi dùng pioglitazone không gây ứ nước, hematocrit không giảm. Cơ chế chịu trách nhiệm cho sự khác biệt về tính thấm của mạch máu không được mô tả rõ ràng, nhưng có thể liên quan đến một số lượng các yếu tố, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và protein kinase C. Kể từ khi Emoto et al báo cáo

nồng độ VEGF huyết tương cao hơn đáng kể trong bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị bằng troglitazone bị phù so với những người không bị phù, người ta cho rằng VEGF có thể ảnh hưởng đến tính thấm của mạch máu của bệnh nhân phát triển phù do pioglitazone gây ra, mặc dù vẫn chưa rõ liệu nồng độ VEGF huyết tương liên quan trực tiếp đến tính thấm mạch máu. Vì vậy, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định các yếu tố

chịu trách nhiệm cho tính thấm mạch máu. TZD làm giảm huyết áp ở bệnh nhân tiểu đường. Trong đối tượng thuộc nhóm A và B, huyết áp không thay đổi sau khi dùng, trong khi huyết áp tâm trương là giảm đáng kể các đối tượng trong nhóm C. Trước đây, nó là gợi ý rằng sự tái hấp thu natri có thể loại bỏ sự giãn mạch ngoại biên do pioglitazone gây ra. Ngoài ra, không có sự khác biệt về tăng cân giữa ba nhóm. Mặc dù đã có một số tranh cãi liên quan đến nguyên nhân của việc tăng cân, chúng tôi cho rằng việc giữ nước rất nhẹ rằng nó không được phản ánh là tăng cân. Từ một điểm khác

Theo quan điểm, bởi vì lượng bài tiết natri qua nước tiểu phản ánh lượng natri ở trạng thái ổn định, không có mối tương quan của những thay đổi trong bài tiết muối với những thay đổi trong trọng lượng cơ thể sau khi điều trị pioglitazone. Để kết luận, phù nề do pioglitazone gây ra sẽ được gây ra không chỉ bởi sự lưu giữ chất lỏng, mà còn bởi các yếu tố khác, chẳng hạn như tính thấm mạch máu. Vì dùng pioglitazone gây ứ nước ở những người phát triển phù do pioglitazone, đánh giá bài tiết muối và điều trị bằng cách ức chế tái hấp thu natri có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa tác dụng phụ của pioglitazone.

6. REFERENCES

1. Yki-Ja¨rvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004; 351: 1106–1118.

2. Guan Y, Hao C, Cha DR, et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption. Nat Med 2005; 11: 861–866.

3. Kawamori R, Kadowaki T, Onji M, et al. Hepatic safety profile and glycemic control of pioglitazone in more than 20,000 patients with type 2 diabetes mellitus: postmarketing surveillance study in Japan. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76: 229– 235. 4. Yamasue K, Tochikubo O, Kono E, et al. Self-monitoring of home blood pressure with estimation of daily salt intake using a new electrical device. J Hum Hypertens 2006; 20: 593–598.

5. Murohara T, Horowitz JR, Silver M, et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor enhances vascular permeability via nitric oxide and prostacyclin. Circulation 1998; 97: 99–107.

6. Das Evcimen N, King GL. The role of protein kinase C activation and the vascular complications of diabetes. Pharmacol Res 2007; 55: 498–510.

7. Emoto M, Fukuda Y, Nakamori Y, et al. Plasma concentrations of vascular endothelial growth factor are associated with peripheral edema in patients treated with thiazolidinedione. Diabetologia 2006; 49: 2217–2218.

8. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, et al. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med 2001; 134: 61–71.

9. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 66: 1279–1289.

10. Hollenberg NK. Considerations for management of fluid dynamic issues associated with thiazolidinediones. Am J Med 2003; 115: 111S–115S.