NGHIÊN CỨU HÓA THỰC VẬT VÀ TÁC DỤNG CHỐNG TRẦM CẢM CỦA TINH DẦU CẦN TÂY (Apium graveolens L.)

Nguồn: Shahrani, Mehrdad, et al. "Phytochemical Study and Antidepressant Effect of Essential Oil of Apium graveolens L." Journal of Pharmaceutical Research International (2019): 1-10.

Người dịch: Lưu Nguyệt Linh

 

1. Giới thiệu

Trầm cảm là một trong những nguyên nhân gây ra gánh nặng về sức khỏe và kinh tế trên toàn thế giới. Sử dụng thuốc chống trầm cảm là phương pháp điều trị tiêu chuẩn được lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân trầm cảm trong các hướng dẫn điều trị hiện nay [1].

            Trầm cảm chiếm 24,5% số năm bị mất trong tất cả các khuyết tật do rối loạn tâm thần và thần kinh. Tỷ lệ trầm cảm suốt đời dao động từ 7,6 đến 16,6% trên khắp các quốc gia và gánh nặng kinh tế được ước tính lên đến 210 tỷ đô la mỗi năm ở Hoa Kỳ [2].

            Trong vài thập kỷ qua, trầm cảm trở thành một trong những rối loạn tâm thần phổ biến nhất, ảnh hưởng đến chất lượng sống của hàng triệu người trên thế giới [3].

Sinh lý bệnh trầm cảm chưa được làm rõ hoàn toàn; ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy viêm mô thần kinh có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của rối loạn này. Cụ thể, các báo cáo cho thấy, thường xuyên có sự thay đổi trong hệ thống miễn dịch ở bệnh nhân trần cảm, chẳng hạn như nồng độ cytokin tiền viêm tăng cao trong huyết tương và trong dịch não tủy [4]. Rối loạn nhận thức cảm xúc là nguyên nhân chính của nhiều rối loạn tâm thần, đặc biệt là trầm cảm và rối loạn lo âu, trong đó số lượng bệnh nhân đang gia tăng trên toàn cầu [5].

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trầm cảm là khuyết tật nặng nhất trong số các rối loạn tâm thần và hành vi [6]. Việc sản sinh các gốc tự do quá mức do stress và sau cùng là những khiếm khuyết trong khả năng chống oxy hóa  cùng với sự tăng peroxid hóa lipid có liên quan đến các rối loạn trầm cảm. Ngoài ra, trục thượng thận-tuyến yên (trục HPA)  bị suy yếu là một nguyên nhân gây ra trầm cảm. Sự gia tăng bất thường của nồng độ corticosteron trong huyết thanh để đáp ứng cho trục HPA bị suy yếu là nguyên nhân gây tổn thương tế bào thần kinh với biểu hiện teo hồi hải mã ở bệnh nhân trầm cảm [7].

Reserpin là thuốc chống giao cảm và an thần từng được xem là phương pháp điều trị chính cho bệnh tăng huyết áp. Tuy nhiên, các bằng chứng nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng reserpin có tác dụng phụ nghiêm trọng, gây trầm cảm nặng khi sử dụng thuốc trong thời gian dài. Trầm cảm qua trung gian reserpin được gây ra bởi sự suy giảm của các monoamin trong não, như catecholamin, adrenalin, dopamin, và norepinephrin. Cơ chế tác dụng của reserpin là liên kết không thuận nghịch nhằm dự trữ các túi trong nơron monoaminergic. Bằng chứng thu thập được về việc reserpin gây ra trầm cảm đã đưa đến việc thử nghiệm thuốc trên động vật, phổ biến nhất là chuột, để tạo ra một mô hình động vật thực tế cho bệnh trầm cảm [20].

Peroxid hóa lipid có liên quan đến trầm cảm cũng như hàng loạt các bệnh mãn tính khác, ví dụ ung thư và xơ vữa động mạch, nhiều nghiên cứu cho thấy chất chống oxy hóa có thể ngăn chặn quá trình oxy hóa các đại phân tử, như DNA, protein và lipid, do đó ngăn ngừa trầm cảm, ngăn quá trình lão hóa và gia tăng tuổi thọ của sinh vật [8]. Nghiên cứu này đề cập đến loại chất chống oxy hóa graveolens. Stress oxy hóa xảy ra khi có một sự mất cân bằng theo hướng quá tải chất oxy hóa [9]. Các gốc tự do, vì bản chất của chúng là tấn công vào các cơ quan hoạt động tương tự các chất oxy hóa trong tế bào. Sự tấn công của gốc tự do vào lipid màng không bão hòa nhiều liên kết đôi (lipid màng không bão hòa đa) tạo ra hydroperoxid và cuối cùng là tạo ra malondialdehyd (MDA). Cuộc tấn công vào lipid màng này được gọi là peroxid hóa lipid và malondiadehyd được xem như một sản phẩm của sự tổn thương gốc tự do trên lipid màng [10,11].

Apium graveolens là một loài thuộc họ Apiaceae và còn được gọi với tên cần tây. Đây là một loại cây nổi tiếng được sử dụng phổ biến trong các chế phẩm thuốc, thực phẩm, hoặc trong các loại gia vị. Toàn bộ cây có mùi vị đặc trưng và mùi thơm, đặc biệt là lá và rễ. Các dược chất và chất thơm được tìm thấy trong rễ, thân và lá. Các báo cáo trước đó cho thấy dịch chiết A. graveolens có hoạt tính sinh học bao gồm hoạt tính chống viêm, chống oxy hóa và tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh  trên in vitro. Ngoài ra hạt cần tây đã được chứng minh có khả năng điều chỉnh hệ thống thần kinh. Mặc dù có rất nhiều hoạt động dược lý đã được chứng minh về A. graveolens, nhưng chưa có nghiên cứu về loài này như một tác nhân chống trầm cảm. Do đó, nghiên cứu này được thực hiện để xác định tiềm năng chống trầm cảm của tinh dầu A. graveolens và khả năng chống oxy hóa ở chuột.

2. Nguyên liệu và phương pháp

2.1 Chiết xuất tinh dầu

Bộ cất tinh dầu Clevenger hoạt động theo nguyên lý chưng cất nước. Bột dược liệu được cân bằng cân phân tích và chuyển sang bình cầu, thêm nước cất và tiến hành chiết trong 4 giờ. Sau đó, thu lấy tinh dầu và thêm natri sulfat để loại nước và được bảo quản ở -20 ° C trước khi tiêm GC-MS [12].

2.2 Xác định thành phần hóa học trong tinh dầu bằng GC-MS

GC-MS là thiết bị phân tích bằng sắc ký khí và phổ khối , phương pháp này được sử dụng để xác định thành phần tinh dầu.

2.3 Động vật thí nghiệm

60 con chuột trưởng thành (6-7 tuần tuổi, nặng 18-22 g) từ Trung tâm Động vật Thực nghiệm của Tehran. Chuột được nuôi 1 tuần trong môi trường để thích nghi, kiểm soát nhiệt độ (25-27 ° C) và chu kỳ sáng / tối, và được tiếp cận tự do với thức ăn và nước uống. Việc sử dụng động vật cho nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc Động vật của Đại học Khoa học Y khoa Shahrekord theo Hướng dẫn về Xử lý Nhân đạo đối với Động vật trong Phòng thí nghiệm.

Các nhóm được chia như sau (N = 10): Nhóm chứng (Không nhận bất kỳ loại thuốc hoặc chứng âm nào), reserpin 5 mg/kg IP, reserpin + fluoxetin 20 mg/kg (chứng dương), reserpin + tinh dầu (50, 75 và 100 mg/kg). Nhóm can thiệp được sử dụng 5 mg/kg reserpin và 18 giờ sau thì sử dụng tinh dầu (50, 75 và 100 mg/kg).

2.4 Thử nghiệm Rotarod

Bài kiểm tra rotarod là một cách thức đánh giá khả năng vận động của loài gặm nhấm. Bài kiểm tra sẽ đo các thông số như thời gian, sức bền, khả năng phối hợp vận động. Đây cũng là cách hiệu quả để đánh giá hiệu quả của một số loại thuốc thử hoặc xem khả năng phục hồi sau khi bị chấn thương.

Thử nghiệm sẽ đưa những con chuột lên một trục xoay theo chiều ngang. Chiều cao của trục phù hợp để đảm bảo con vật không bị thương và kiểm tra khả năng di chuyển của chúng. Khi trục bắt đầu xoay, con vật sẽ phải cố gắng di chuyển ngược lại để tránh bị rơi xuống đất. Khoảng thời gian mà con vật giữ được thăng bằng là thước đo cho khả năng phối hợp, vận động và tình trạng thể chất của chúng.

            Trước khi đo, chuột đã thích nghi với tốc độ quay không đổi 4 vòng/phút trong 3 phút. Chuột được điều hòa trên thanh (đường kính: 3,5 cm) với tốc độ tăng dần từ 4 đến 40 vòng/phút (tăng tốc 1 vòng/phút trên 5 giây). Khả năng vận động được đo bằng thời gian cho đến khi chuột rơi khỏi hệ thống quay, tối đa 300 giây. Thời gian trung bình của 3 thử nghiệm được tính cho các phân tích thống kê. Khoảng thời gian giữa các thử nghiệm là 20 phút [13].

2.5 Thử nghiệm Open Field (OFT)

OFT là thử nghiệm kiểm tra mức độ vận động, mức độ lo lắng và sự chủ động ở động vật. Thử nghiệm được tiến hành bằng cách thả động vật vào một môi trường lạ, từ đó các biểu hiện, hành vi của động vật được đánh giá và chấm điểm theo thời gian.

Môi trường sử dụng là một khung hình vuông, kích thước 60 cm x 60 cm x 40 cm. Bắt đầu một phiên, chuột được đặt nhẹ nhàng ở trung tâm hình vuông và được phép tự do khám phá toàn bộ khung thử nghiệm. Chuột được phép làm quen trong 2 phút để bỏ sai số do tính mới của môi trường. Diện tích sàn khung được chia thành 16 ô vuông có kích thước bằng nhau, và trong vòng 5 phút, khi bốn chi chuột trong một ô vuông là một đơn vị di chuyển.

 2.6 Kiểm tra bơi cưỡng bức (FST)

            FST đánh giá khả năng đối phó của chuột với tình huống căng thẳng không thể trốn thoát, phản ánh hành vi giống như trầm cảm. Chuột được đặt riêng trong cốc có mỏ Pyrex 2 L (đường kính 13 cm, cao 24 cm), chứa đầy nước 23 ° C với độ sâu 17 cm. Tất cả những con chuột bị buộc phải bơi trong 6 phút và thời gian bất động được tính trong 5 phút cuối của thử nghiệm. Sự bất động được định nghĩa là thời gian con chuột trôi nổi mà không phải vật lộn và chỉ thực hiện các động tác cần thiết để giữ đầu của nó trên mực nước. Thời gian bất động được đo và so sánh bởi hai nhà quan sát để giảm thiểu sai lệch [13].

2.7 Nghiên cứu nồng độ MDA trong huyết thanh và trong não

Malondialdehyd (MDA) được đánh giá bằng phương pháp của Sikar et al. Sau khi kết tủa ban đầu bằng axit trichloroacetic (TCA), phản ứng của MDA với axit thiobarbituric tạo ra phức màu đỏ. Phản ứng của Thiobarbituric (TBA) với các aldehyd lipoperoxid hóa, như MDA, là phương pháp phổ biến nhất để đánh giá quá trình peroxid hóa lipid trong các mẫu sinh học. Tóm tắt, 0.5 ml huyết tương hoặc dịch não tủy đã được thêm vào hỗn hợp phản ứng (1,0 ml) chứa các phần bằng nhau của axit trichloroacetic 15%, HCl 0,25 N và 0,375% TBA, cộng với 2,5 mM hydroxytoluene (BHT) và 0,1 ml % natri dodecyl sulphate (SDS), đun nóng 30 phút ở 95 ° C; giá trị pH của hỗn hợp phản ứng khoảng 0,9. Sau khi làm lạnh, chất nhiễm sắc được chiết bằng n-butanol và đọc quang phổ ở bước sóng 532 nm, mẫu trắng thực hiện tuân theo quy trình nhưng thiếu huyết tương. Các kết quả được biểu thị bằng mol/L trong huyết tương và nmol/gr trong mô ướt, chất chuẩn được chuẩn bị bằng cách pha loãng theo dãy nồng độ từ chất chuẩn 1,1,3,3 tetramethoxypropan [14].

2.8 Đánh giá khả năng chống oxy hóa toàn phần (TAC)

Khả năng chống oxy hóa khử sắt (xét nghiệm FRAP) là một phương pháp để xác định TAC (khả năng chống oxy hóa toàn phần). Theo phương pháp này, một phức hợp kim loại màu xanh được hình thành bằng cách khử phức hợp ferric-tripyridyltriazin với sự có mặt của chất chống oxy hóa. Độ hấp thụ của các mẫu được xác định ở bước sóng 593nm. Sau khi so sánh độ hấp thụ của từng mẫu với đường cong tiêu chuẩn, khả năng chống oxy hóa đã được tính toán và TAC đã được báo cáo bằng  µmol/L [15].

3. Kết quả

3.1 Xác định thành phần hóa học của tinh dầu Cần tây Apium graveolens bằng GC-MS

Dữ liệu phổ cho thấy có 19 thành phần trong tinh dầu Apium graveolens. Trong đó thành phần chính là  α-Terpinyl acetat (29.5%), limonen (19.7%), neocnidilid (19.2%), γ-Terpinen (9.1%), Myristicin 6%) and (Z) -Ligustilid (4%).

Hình 1: Phổ GC-MS của tinh dầu Apium graveolens

3.2 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens trong việc duy trì sự thăng bằng

Phân tích Anova một chiều cho thấy thời gian thăng bằng trong nhóm reserpin đã giảm đáng kể so với nhóm đối chứng (P <0,001). Thời gian thăng bằng trong các nhóm tinh dầu 75 và 100 mg / kg đã tăng đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,01). Thời gian thăng bằng trong nhóm reserpin + fluoxetin tăng đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,01) (Hình 2).

Hình 2: Thời gian giữ thăng bằng trong thử nghiệm Rotarod

3.3 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens lên số đơn vị vận động

Phân tích Anova một chiều cho thấy số lượng đơn vị vận động trong nhóm reserpin đã giảm đáng kể so với nhóm đối chứng (P <0,01). Số đơn vị vận động trong nhóm 75 và 100 mg / kg tinh dầu cao hơn đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,001). Số lượng đơn vị vận động trong nhóm reserpin + fluoxetin tăng đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,05) (Hình 3).

Hình 3: Khả năng vận động của chuột trong thử nghiệm Open field

3.4 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens lên thời gian bất động trong thử nghiệm bơi cưỡng bức

Phân tích Anova một chiều cho thấy, thời gian bất động tăng đáng kể ở nhóm reserpin so với nhóm đối chứng (P <0,001). Thời gian bất động trong 75 và 100 mg/kg tinh dầu thấp hơn đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,05). D của bất động trong nhóm reserpin + fluoxetin thấp hơn đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,05) (Hình 4).

 

Hình 4. Thời gian bất động trong thử nghiệm bơi cưỡng bức

3.5 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens lên khả năng chống oxi hóa trong huyết thanh

Phân tích Anova một chiều cho thấy khả năng chống oxy hóa trong huyết thanh giảm đáng kể ở nhóm reserpin so với nhóm đối chứng (P <0,001). Khả năng chống oxy hóa trong huyết thanh ở các nhóm tinh dầu 50, 75 và 100 mg/kg và reserpin + fluoxetin đã tăng đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,001) (Hình 5).

 

                   Hình 5. Khả năng chống oxy hóa trong huyết thanh

3.6 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens lên MDA huyết thanh

      

                             Hình 6. Nồng độ MDA trong huyết thanh

 

Phân tích Anova một chiều cho thấy malondialdehyd huyết thanh tăng đáng kể ở nhóm reserpin so với nhóm đối chứng (P <0,01). Malondialdehyd huyết thanh đã giảm đáng kể ở nhóm 75 và 100 mg / kg tinh dầu và reserpin + fluoxetin so với nhóm reserpin (P <0,05) (Hình 6).

3.7 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens lên khả năng chống oxi hóa ở não

Phân tích Anova một chiều cho thấy khả năng chống oxy hóa ở não trong nhóm reserpin, đã giảm đáng kể so với nhóm chứng, 75 và 100 mg/kg tinh dầu và nhóm reserpin + fluoxetin (P <0,001, P <0,01, P < 0,05) (Hình 7).

 

                   Hình 7. Khả năng chống oxy hóa trong não

3.8 Tác dụng của tinh dầu Apium graveolens lên MDA trong não

Phân tích Anova một chiều cho thấy mức độ malondialdehyd trong não ở nhóm reserpin, tăng đáng kể so với nhóm chứng và nhóm tinh dầu 100 mg/ kg (P <0,001). Mức độ malondialdehyd trong nhóm tinh dầu 75 mg/kg và nhóm reserpin + fluoxetin thấp hơn đáng kể so với nhóm reserpin (P <0,01, P <0,05) (Hình 8).                                                  

                                           Hình 8. Nồng độ MDA trong não

 

4. Kết luận

Có nhiều giả thuyết cho rằng stress oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của trầm cảm và rối loạn lo âu. Các nghiên cứu trước đây cũng đã chứng minh là stress oxy hóa tăng ở những đối tượng mắc các rối loạn này [16].

Vì stress oxy hóa được liên kết chặt chẽ với hệ thống miễn dịch, việc các biểu hiện của stress oxy hóa bị ảnh hưởng bởi thuốc chống trầm cảm phù hợp với các báo cáo về tác dụng chống viêm trong điều trị trầm cảm [17].

Trong nghiên cứu này, tiêm reserpin gây ra trầm cảm và làm tăng đáng kể thời gian bất động trong thử nghiệm bơi cưỡng bức và giảm số lượng đơn vị vận động trong thử nghiệm Open field so với nhóm đối chứng. Reserpin gây ra trầm cảm do sự suy giảm các chất dẫn truyền monoamin [18-20]. Giảm nồng độ các yếu tố gây viêm cũng như các thông số oxy hóa và nitrat cũng góp phần vào việc gây trầm cảm bằng reserpin [21]. Trong nghiên cứu này, tiêm fluoxetin trong phúc mạc làm giảm thời gian bất động và tăng số lượng đơn vị vận động so với nhóm reserpin.

Trong một nghiên cứu của Lingling và cộng sự, sử dụng 20mg/kg fluoxetin cho chuột làm giảm thời gian bất động và tăng hoạt động vận động cơ. Fluoxetin làm tăng đáng kể norepinephrine ở thùy trán và serotonin ở hồi hải mã, nhưng không làm thay đổi mức độ dopamine trong não chuột [22].

Khả năng làm giảm trầm cảm của fluoxetin được báo cáo là do làm tăng đáng kể hoạt tính của các enzyme chống oxy hóa huyết thanh và các chất chống oxy hóa không phải enzyme trong não [23] về cơ chế tác dụng chính của nó là tái hấp thu có chọn lọc serotonin trong synap. Tuy nhiên, ở nồng độ cao hơn, fluoxetin cũng có thể ức chế tái hấp thu norepinephrine và dopamine [24]. Trong thử nghiệm bơi cưỡng bức và thử nghiệm Open field, Apium graveolens (75 và 100 mg/kg) thể hiện tác dụng chống trầm cảm.

Stress oxy hóa là một trong những cơ chế liên quan đến trầm cảm [25]. Tăng sản xuất các gốc tự do và peroxid hóa lipid dẫn đến stress oxy hóa do sự phá vỡ enzyme và các hệ thống chống oxy hóa không phải enzyme [26,27]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất chống oxy hóa làm giảm các triệu chứng trầm cảm [28] kết quả chỉ ra rằng chất chống oxy hóa có một vai trò quan trọng trong điều trị trầm cảm. Trong số các nguồn chất chống oxy hóa, thực vật là một nguồn cực kỳ tiềm năng.

Các nghiên cứu trước đây cũng đã khẳng định vai trò của thực vật như một chất chống oxy hóa trong huyết thanh và trong não trong điều trị trầm cảm [29].

Các nghiên cứu khác nhau đã kiểm tra tác dụng của các thành phần trong tinh dầu Apium graveolens như limonen, α-terpinyl acetat, γ-terpinen, myristicin và (z)-ligustilid, β-pinen, β-thujen, α-pinen, p-cymen, α-terpineol, linalol sabinen và β-myrcen [30,31].

Mặt khác, trong nghiên cứu này, reserpin làm giảm đáng kể khả năng chống oxy hóa trong huyết thanh và não của chuột. Đồng thời, fluoxetin và Apium graveolens làm tăng đáng kể khả năng chống oxy hóa của huyết thanh và não chuột.

Malondialdehyd là một trong những sản phẩm cuối cùng của quá trình peroxy hóa các axit béo không bão hòa trong tế bào. Tăng sản xuất các gốc tự do làm tăng sản xuất malondialdehyd như một marker của stress oxy hóa [32]. Trong nghiên cứu này reserpin làm tăng đáng kể malondialdehyd trong huyết thanh và não chuột trong khi fluoxetin và Apium graveolens làm giảm malondialdehyd. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy những người bị trầm cảm có khả năng chống oxy hóa trong huyết thanh thấp hơn và có nồng độ malondialdehyd cao hơn so với những người khỏe mạnh [25].

Các cơ chế cụ thể giải thích vì sao thuốc chống trầm cảm có thể gây ra tác dụng chống viêm và chống oxy hóa chưa được tìm hiểu đầy đủ. Thuốc chống trầm cảm có thể bổ sung và / hoặc kích hoạt lại các chất chống oxy hóa, làm tăng mRNA của các enzyme chống oxy hóa, như superoxid effutase [17].

Cơ chế tiếp theo của trầm cảm, những người bị trầm cảm có nồng độ các yếu tố gây viêm như IL-6 và yếu tố hoại tử khối u alpha cao hơn của so với người khỏe mạnh. Các nghiên cứu đã chỉ ra tác dụng chống viêm của một số hợp chất có trong tinh dầu Apium graveolens như limonen,-terpinen, myristicin và (z)-ligustilid có thể làm giảm nồng độ các cytokine gây viêm [33,35]. Mặc khác, việc làm giảm chức năng của các monoamin bao gồm serotonin, norepinephrine và dopamine có thể gây trầm cảm [22,36]. Các nghiên cứu về tinh dầu chanh cho thấy các hợp chất chính trong tinh dầu chanh là limonen và γ-erpinen, có tác dụng mạnh trong việc giải phóng monoamin từ mô não [37].

Một điểm yếu tương đối của nghiên cứu này là sự vắng mặt của một nhóm chỉ nhận fluoxetin, do đó kết quả chỉ có thể được so sánh với sự kết hợp fluoxetin và reserpin. Tóm lại, reserpin tạo ra các hành động giống như trầm cảm và thay đổi vận động ở chuột. Nồng độ cao của tinh dầu Apium graveolens, mặc dù cơ chế tác dụng chống trầm cảm chưa rõ ràng, nhưng có thể làm giảm hiệu quả các tác động của reserpin tương tự như thuốc chống trầm cảm fluoxetin ở cả hai chỉ số hành vi và các chỉ điểm hóa học.

 

 

 

 

 

 

 

 

Tài liệu tham khảo

1. Hakiminya B, Parnian L. Examining the relation between life style and general mental health. Journal of Humanities Insights. 2018;02(02):60-66.

2. Fattori A, et al. Depression severity and concentration difficulties are independently associated with HRQOL in patients with unipolar depressive disorders. Qual Life Res. 2017;26(9):2459-2469.

3. Hosseini A, Jalali M. The possible biological effects of long-term stress on depression. Medbiotech Journal. 2018; 02(04):252-255.

 4. Souza LC, et al. Activation of brain indoleamine-2,3-dioxygenase contributes to depressive-like behavior induced by an intracerebroventricular injection of streptozotocin in mice. Neurochem Res. 2017;42(10):2982-2995.

 5. Boonruamkaew P, et al. Apium graveolens extract influences mood and cognition in healthy mice. J Nat Med. 2017;71(3):492505.

6. Oveisi K, Esmaeilimotlagh M, Alizadeh F, Asadollahi Kheirabadi M. To study the prevalence of post-traumatic stress disorder and its comorbidity with personality disorders among veterans of Tehran. Journal of Humanities Insights. 2018;02(01):6-13.

7. Thakare VN, Dhakane VD, Patel BM. Attenuation of acute restraint stressinduced depressive like behavior and hippocampal alterations with protocatechuic acid treatment in mice. Metab Brain Dis. 2017;32(2):401-413.

 8. Aliahmat NS, et al. Antioxidant enzyme activity and malondialdehyde levels can be modulated by Piper betle, tocotrienol rich fraction and Chlorella vulgaris in aging C57BL/6 mice. Clinics (Sao Paulo). 2012; 67(12):1447-54.

9. Rafsanjani FN, et al. Marjoram increases basal gastric acid and pepsin secretions in rat. Phytother Res. 2007;21(11):1036-8.

10. Atiba AS, et al. Plasma malondialdehyde (MDA): An indication of liver damage in women with pre-eclamsia. Ethiop J Health Sci. 2016;26(5):479-486.

11. Walker J, et al. Total antioxidant capacity is significantly lower in cocaine-dependent and methamphetamine-dependent patients relative to normal controls: Results from a preliminary study. Hum Psychopharmacol. 2014;29(6):537-43.

12. Hritcu L, Cioanca O. Prevalence of use of herbal medicines and complementary and alternative medicine in Europe. In Herbal Medicine in Depression, Springer. 2016; 135-181.

13. Park HS, et al. Chronic high dose of captopril induces depressive-like behaviors in mice: possible mechanism of regulatory T cell in depression. Oncotarget. 2017; 8(42):72528-72543.

14. Sikar Akturk A, et al. Nitric oxide and malondialdehyde levels in plasma and tissue of psoriasis patients. J Eur  Acad Dermatol Venereol. 2012;26(7): 833-7.

15. Moslemnezhad A, Mahjoub S, Moghadasi M. Altered plasma marker of oxidative DNA damage and total antioxidant capacity in patients with Alzheimer's disease. Caspian J Intern Med. 2016;7(2): 88-92.

16. Palta P, et al. Depression and oxidative stress: Results from a meta-analysis of observational studies. Psychosom Med. 2014;76(1):12-9.

17. Black CN, et al. Oxidative stress in major depressive and anxiety disorders, and the association with antidepressant use; results from a large adult cohort. Psychol Med. 2017;47(5):936-948.

18. Rabiei Z, Gholami M, Rafieian-Kopaei M. Antidepressant effects of Mentha pulegium in mice. Bangladesh Journal of Pharmacology. 2016;11(3):711-715.

19. Khakpour S, Khosravi M, Masoompour AS. Antidepressant effect of red ginseng hydroalcoholic extract by forced swimming and tail suspension tests in female mice; 2009.

20. Farzin D. Evaluation of anti-depressant activities of Harmane, Norharmane and Harmine in mice. Journal of Gorgan University of Medical Sciences. 2004;6(2): 1-9.

 21. Machado DG, et al. Antidepressant-like effect of the extract of Rosmarinus officinalis in mice: Involvement of the monoaminergic system. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2009;33(4):642-650.

22. Ding L, et al. The functional study of a Chinese herbal compounded antidepressant medicine fan capsule on chronic unpredictable mild stress mouse model. PLoS One. 2015;10(7):e0133405.

23. Zafir A, Banu N. Antioxidant potential of fluoxetin in comparison to Curcuma longa in restraint-stressed rats. European Journal of Pharmacology. 2007;572(1):2331.

 24. Richelson E. Pharmacology of antidepressants--characteristics of the ideal drug. Mayo Clinic Proceedings. Elsevier; 1994.

 25. Maes M, et al. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro) degenerative processes in that illness. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2011;35(3):676-692.

26. Nasri H, et al. Antioxidant plants and diabetes mellitus. J Res Med Sci. 2015;20(5):491-502.

 27. Sivajothi V, et al. Antihyperglycemic, antihyperlipidemic and antioxidant effect of Phyllanthus rheedii on streptozotocin induced diabetic rats. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2008;53-59.

28. Arora V, et al. Curcumin ameliorates reserpin-induced pain–depression dyad: Behavioural, biochemical, neurochemical and molecular evidences. Psychoneuroendocrinology. 2011;36(10): 1570-1581.

29. Cordero MD, et al. Acute oxidant damage promoted on cancer cells by amitriptyline in comparison with some common chemotherapeutic drugs. Anti-cancer Drugs. 2010;21(10):932-944.

30. Quiroga PR, Asensio CM, Nepote V. Antioxidant effects of the monoterpenes carvacrol, thymol and sabinene hydrate on chemical and sensory stability of roasted sunflower seeds. Journal of the Science of Food and Agriculture. 2015;95(3):471-479.

31. Baschieri A, et al. Explaining the antioxidant activity of some common nonphenolic components of essential oils. Food Chemistry. 2017;232:656-663.

32. Agarwal A, Saleh RA, Bedaiwy MA. Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction. Fertility and Sterility. 2003;79(4):829-843.

33. Lee JY, Park W. Anti-inflammatory effect of myristicin on RAW 264.7 macrophages stimulated with polyinosinic-polycytidylic acid. Molecules. 2011;16(8):7132-7142

34. Chao WW, Lin BF. Bioactivities of major constituents isolated from Angelica sinensis (Danggui). Chinese Medicine. 2011;6(1):29.

35. De Oliveira Ramalho TR, et al. Gammaterpinene modulates acute inflammatory response in mice. Planta Medica. 2015; 81(14):1248-1254.

36. Ding L, et al. The functional study of a Chinese herbal compounded antidepressant medicine fan capsule on chronic unpredictable mild stress mouse model. PLoS One. 2015;10(7): e0133405.

37. Eissazadeh S, Piryaei M, Mostafavi SM. Measurement of some amino acid using biosensors based on silicon-based carbon nanotubes. Journal of Computational and Theoretical Nanoscience. 2019;16(1): 165–167.