Quá trình dập viên nén là một công đoạn quan trọng trong sản xuất thuốc rắn, đặc biệt đối với các vitamin nhóm B – trong đó Vitamin B1 (Thiamin) được sử dụng phổ biến để phòng và điều trị thiếu hụt. Độ đồng đều khối lượng viên nén là tiêu chí cốt lõi nhằm bảo đảm hàm lượng hoạt chất trong mỗi viên đạt chuẩn, từ đó đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân. Sai lệch khối lượng trong quá trình dập viên có thể gây ra chênh lệch hàm lượng Vitamin B1 giữa các viên, dẫn đến thay đổi sinh khả dụng. Trong bối cảnh yêu cầu chuẩn hóa chất lượng ngày càng cao, việc phân tích nguyên nhân sai lệch khối lượng viên nén B1, đánh giá mức độ ảnh hưởng đến sinh khả dụng, cũng như đề xuất giải pháp kiểm soát phù hợp là cần thiết nhằm đảm bảo chất lượng lô sản xuất và duy trì uy tín của cơ sở sản xuất dược phẩm.

Tổng quan về Vitamin B1 và các yếu tố liên quan đến sai lệch khối lượng – sinh khả dụng

       Vitamin B1 là hoạt chất ở dạng tinh thể trắng, có tính hút ẩm rất mạnh và dễ bị phân hủy khi tiếp xúc với môi trường kiềm hoặc nhiệt độ cao. Hoạt chất này tan tốt trong nước, đặc biệt ổn định hơn khi ở môi trường acid nhẹ nhưng lại dễ bị phá hủy dưới tác động của oxy và ánh sáng. Với các đặc điểm lý – hóa nhạy cảm như vậy, việc bảo đảm độ ổn định và hàm lượng của Vitamin B1 trong viên nén phụ thuộc nhiều vào công thức và điều kiện sản xuất. Trong cơ thể, Vitamin B1 giữ vai trò thiết yếu trong chuyển hóa carbohydrate, sản xuất năng lượng và tham gia vào hoạt động dẫn truyền thần kinh. Do có thời gian bán thải ngắn và khả năng dự trữ kém, sinh khả dụng của B1 phụ thuộc chặt chẽ vào việc đảm bảo hàm lượng hoạt chất đạt chuẩn, cũng như các thông số dược phẩm học quan trọng như độ rã, độ hòa tan và độ ổn định của công thức viên nén. Bên cạnh đó, các yếu tố kỹ thuật trong quy trình dập viên – bao gồm đồng nhất hỗn hợp bột, lực nén, tốc độ dập và đặc tính của tá dược – đều có ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng giải phóng hoạt chất và cuối cùng là sinh khả dụng.

       Sai lệch khối lượng trong sản xuất viên nén Vitamin B1 có mối liên quan trực tiếp đến sinh khả dụng, bởi sự thay đổi khối lượng thường phản ánh sự thay đổi hàm lượng hoạt chất trong từng viên, đặc biệt đối với viên nén quy ước không áp dụng kỹ thuật kiểm soát phân liều đặc biệt. Khi khối lượng viên không ổn định, viên nhẹ hơn dễ dẫn đến thiếu liều, trong khi viên nặng quá mức có nguy cơ gây quá liều. Hơn nữa, sai lệch khối lượng còn ảnh hưởng đến lực nén và độ cứng viên: viên nặng thường có độ cứng cao hơn, dẫn đến thời gian rã lâu hơn, làm giảm tốc độ hòa tan và kéo theo giảm sinh khả dụng.

       Dược điển Việt Nam quy định độ sai lệch khối lượng cho tất cả các dạng viên nén dựa trên khối lượng trung bình của 20 viên được lấy ngẫu nhiên. Theo đó, nếu viên có khối lượng trung bình dưới 80 mg thì mức sai lệch cho phép là ±10%; nếu nằm trong khoảng 80–250 mg thì giới hạn là ±7,5%; và nếu trên 250 mg thì mức sai lệch chỉ được phép trong ±5%. Trong cả ba trường hợp, chỉ tối đa hai viên được vượt quá giới hạn cho phép và tuyệt đối không viên nào được vượt quá mức gấp đôi giới hạn đó. Với Vitamin B1, các dạng viên nén thông thường như viên 50 mg hoặc 100 mg thường có khối lượng trung bình trên 250 mg do lượng tá dược sử dụng lớn hơn nhiều so với dược chất. Vì vậy, viên nén B1 phải tuân thủ mức sai lệch khối lượng chặt chẽ ở ±5%. Việc không đạt tiêu chuẩn đồng đều khối lượng và đồng đều hàm lượng theo Dược điển Việt Nam, USP hoặc EP cho thấy quy trình dập viên chưa được tối ưu hoặc hỗn hợp bột chưa đồng nhất. Do đó, sai lệch khối lượng được xem như một chỉ dấu quan trọng cảnh báo các vấn đề tiềm ẩn trong công thức hoặc quy trình sản xuất, và cần được kiểm soát chặt chẽ để bảo đảm hiệu quả điều trị của chế phẩm Vitamin B1.

Nguyên nhân – Sự ảnh hưởng đến sinh khả dụng – Cách xử lý

Nguyên nhân    

       Sai lệch khối lượng viên nén Vitamin B1 thường bắt nguồn từ đặc tính của nguyên liệu, chất lượng của hỗn hợp bột, thiết bị dập viên và cả điều kiện môi trường sản xuất. Về phía nguyên liệu, Vitamin B1 vốn có độ hút ẩm cao nên dễ bị vón cục, làm giảm khả năng chảy và khiến lượng bột nạp vào cối trong quá trình dập viên không ổn định. Việc sử dụng các tá dược trong công thức viên nén Vitamin B1 có vai trò quan trọng nhưng đồng thời cũng là yếu tố có thể gây ra sai lệch khối lượng trong quá trình dập viên. Các tá dược độn như lactose, tinh bột hay cellulose vi tinh thể (MCC) ảnh hưởng trực tiếp đến độ chảy và độ đồng nhất của khối bột, từ đó quyết định khả năng lấp đầy cối dập. Nếu sử dụng tá dược có độ chảy kém hoặc không tương thích với tính chất hút ẩm của B1, khối bột sẽ phân bố không đều khiến khối lượng viên dao động. Bên cạnh đó, tá dược dính như PVP hoặc hồ tinh bột cũng tác động đến độ ẩm và độ kết dính, nếu thêm quá mức sẽ làm hỗn hợp bột trở nên dẻo, khó chảy, còn nếu thiếu thì hỗn hợp dễ phân lớp, dẫn đến viên nén có khối lượng không đồng nhất. Tá dược trơn như magnesi stearat khi dùng không đúng liều lượng có thể làm giảm tốc độ chảy và tạo sự phân ly của hỗn hợp bột trong phễu nạp, làm tăng nguy cơ sai lệch khối lượng. Ngoài ra, việc phối hợp các tá dược không phù hợp với đặc tính hút ẩm của Vitamin B1 còn có thể làm thay đổi độ ẩm tổng thể của khối bột, ảnh hưởng đến trọng lượng và độ nén của viên. Ngoài ra, sự phân bố kích thước tiểu phân không đồng đều giữa hoạt chất và tá dược có thể gây phân lớp, đặc biệt khi hỗn hợp rung động trong quá trình cấp liệu, dẫn đến chênh lệch khối lượng giữa các viên.

        Phương pháp xát hạt, cùng với kích thước và hình dạng hạt, có ảnh hưởng trực tiếp đến nguy cơ sai lệch khối lượng trong sản xuất viên nén. Khi hỗn hợp bột chứa Vitamin B1 được xát hạt, nếu quá trình tạo hạt không được kiểm soát tốt sẽ tạo ra các hạt có kích thước và hình dạng không đồng nhất. Những hạt tròn, đều thường có khả năng chảy tốt, dễ nạp đầy cối dập, trong khi những hạt dài, góc cạnh hoặc dẹt lại chảy kém, dễ ma sát và bị giữ lại trong phễu nạp. Sự khác biệt này làm cho tốc độ chảy và mật độ lấp đầy của khối hạt không ổn định, khiến lượng hạt vào cối mỗi lần dao động, dẫn đến sai lệch khối lượng viên. Hơn nữa, khi kích thước phân bố không đều, hạt lớn chảy nhanh còn hạt mịn chảy chậm dễ gây phân lớp, đặc biệt trong công thức có Vitamin B1 hút ẩm mạnh, làm tăng nguy cơ mất đồng nhất cả về khối lượng và hàm lượng. Nếu hình dạng hạt không đồng nhất kết hợp với độ ẩm không kiểm soát sau sấy sẽ làm hạt dễ vón cục hoặc thay đổi trọng lượng, khiến quá trình cấp liệu thêm kém ổn định. Do đó, việc thiết kế quá trình xát hạt nhằm tạo ra hạt có kích thước đồng đều và hình dạng tối ưu (ưu tiên dạng gần tròn, ít góc cạnh) là rất quan trọng để hạn chế sai lệch khối lượng viên nén..

        Nguyên nhân từ máy dập viên cũng đóng vai trò quan trọng. Hệ thống nạp bột hoạt động không đồng đều, độ sâu cối điều chỉnh thiếu chính xác hoặc mài mòn chày cối theo thời gian đều dẫn đến khối lượng viên không ổn định. Khi tốc độ dập được tăng lên quá cao, hỗn hợp bột không kịp chảy vào cối, làm viên bị thiếu khối lượng. Cuối cùng, điều kiện sản xuất như độ ẩm và nhiệt độ phòng dao động lớn cũng làm thay đổi đặc tính bột, gây hiện tượng dính chày, dính cối và dẫn đến khối lượng sai lệch. Các thao tác không tuân thủ SOP của nhân viên sản xuất càng làm tăng mức độ biến thiên giữa các mẻ hoặc trong cùng một lô dập viên.

Sự ảnh hưởng đến sinh khả dụng      

        Sai lệch khối lượng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng của Vitamin B1. Viên có khối lượng thấp thường chứa ít hoạt chất hơn tiêu chuẩn, dẫn đến giảm lượng B1 được hấp thu và không đạt hiệu quả điều trị mong muốn. Ngược lại, viên có khối lượng cao không chỉ gây nguy cơ quá liều mà còn thường có độ cứng lớn hơn do lực nén tăng, làm kéo dài thời gian rã và giảm tốc độ hòa tan của Vitamin B1, cuối cùng dẫn đến giảm sinh khả dụng. Khi sự chênh lệch giữa các viên trong cùng một lô quá lớn, chế phẩm sẽ không đạt tiêu chuẩn đồng đều hàm lượng theo Dược điển, làm cho nồng độ hấp thu biến thiên mạnh và gây khó khăn trong dự đoán đáp ứng lâm sàng. Đối với Vitamin B1 – một hoạt chất tan tốt trong nước và giải phóng phụ thuộc nhiều vào thời gian rã – sự sai lệch khối lượng làm thay đổi đồng thời cả liều lượng và tốc độ hòa tan, tạo ra ảnh hưởng kép làm giảm hiệu quả sinh khả dụng của chế phẩm.

Cách xử lý

        Các biện pháp khắc phục sai lệch khối lượng cần được triển khai đồng bộ từ nguyên liệu đến quy trình dập viên. Trước hết, nguyên liệu và tá dược cần được chuẩn hóa độ ẩm, hạn chế hiện tượng hút ẩm quá mức của B1, công thức tá dược cần được thiết kế tối ưu nhằm đảm bảo độ chảy, độ ổn định và tính đồng nhất của hỗn hợp trong suốt quá trình dập viên. Việc sử dụng tá dược tăng độ chảy như Avicel PH102, Aerosil hoặc áp dụng kỹ thuật xát hạt ướt giúp cải thiện tính đồng nhất và ổn định của hỗn hợp.Quá trình rây, xát hạt phải được kiểm soát nghiêm ngặt nhằm đảm bảo kích thước hạt đồng đều, đồng thời áp dụng kỹ thuật trộn phù hợp để hạn chế phân lớp. Trong giai đoạn dập viên, máy dập cần được hiệu chuẩn định kỳ, đặc biệt là hệ thống nạp bột và độ sâu cối, đồng thời tốc độ máy phải được điều chỉnh phù hợp với đặc tính chảy của hỗn hợp. Chày cối chống dính và các biện pháp bảo trì – thay thế thiết bị khi mài mòn là yêu cầu bắt buộc để duy trì độ ổn định khối lượng viên.

        Hoạt động giám sát trong quá trình sản xuất (IPC) đóng vai trò then chốt nhằm phát hiện sớm sai lệch. Khối lượng viên cần được kiểm tra mỗi 15–30 phút, đi kèm theo theo dõi độ cứng và độ dày để đánh giá sự biến động trong lực nén. Đồng thời, lấy mẫu đánh giá đồng đều hàm lượng theo tiêu chuẩn USP hoặc Dược điển Việt Nam giúp bảo đảm chất lượng lô sản xuất. Điều kiện nhà xưởng cũng cần được duy trì ổn định, với nhiệt độ từ 22–26°C và độ ẩm 40–60%, đồng thời hạn chế tối đa các yếu tố gây phân lớp như gió mạnh hoặc rung động khi vận hành thiết bị.

       Cuối cùng, thẩm định quy trình sản xuất là bước quan trọng nhằm thiết lập và duy trì điều kiện sản xuất tối ưu. Thẩm định quá trình trộn giúp đánh giá độ đồng nhất của hỗn hợp; thẩm định độ chảy và lượng nạp xác định khả năng cấp liệu vào cối; trong khi thẩm định dập viên tại các tốc độ khác nhau giúp lựa chọn chế độ vận hành tối ưu, giảm tối đa sai lệch khối lượng và bảo đảm sinh khả dụng ổn định của viên nén Vitamin B1.

Kết luận

       Sai lệch khối lượng viên nén Vitamin B1 là vấn đề phổ biến nhưng có thể kiểm soát bằng cách tối ưu hóa nguyên liệu, máy móc và quy trình sản xuất. Sự biến động khối lượng không chỉ dẫn đến sai lệch hàm lượng mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến độ rã, độ hòa tan và sinh khả dụng của viên nén. Đảm bảo đồng đều khối lượng là yêu cầu cốt lõi nhằm duy trì chất lượng thuốc, hiệu quả điều trị và tuân thủ các tiêu chuẩn GMP – GLP – GSP. Việc áp dụng các biện pháp kiểm soát như thẩm định quy trình, kiểm tra trong sản xuất, lựa chọn tá dược phù hợp và cải tiến kỹ thuật dập viên sẽ giúp hạn chế sai lệch, tối ưu hóa sinh khả dụng của Vitamin B1 và đảm bảo chất lượng lô sản xuất.

Người viết bài: Ths. Trịnh Thị Loan

Người duyệt bài: Ths. Nguyễn Thị Thùy Trang

Tài liệu tham khảo

1. Dược điển Việt Nam V, Bộ Y tế.
2. Allen LV. Tablet Manufacturing Processes and Defects. Pharmaceutical Press.
3. Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, 6th Edition.
4. European Pharmacopoeia 11.0 – Monograph on Thiamine Tablets.
5. Lachman L., Lieberman H.A., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 4th Edition.
6. USP 43 – NF 38, United States Pharmacopeia.