Sự sàng lọc bằng phương pháp quang phổ NMR đã cho thấy một số đề xuất về các phân tử nhỏ, bao gồm các dẫn xuất sulfonamid, là chất ức chế tương tác WDR5-MYC. Một nghiên cứu gần đây của J. D. Macdonald và các đồng nghiệp đã báo cáo rằng phân tử nhỏ sulfonamid biaryl phá vỡ tương tác WDR5-MYC. Nhóm nghiên cứu cũng đã tiến hành quá trình sửa đổi thêm để tăng cường các đặc tính giống thuốc cho các nghiên cứu in vivo.

S. C. Simon và các cộng sự đã thu được phổ NMR của WDR5 (được đánh dấu bởi 15N) trong phức hợp với peptide MYC “MbIIIb” (không đánh dấu). Bằng phương pháp quang phổ NMR, nhà NC đã sàng lọc khoảng 14.000 hợp chất chống lại WDR5. Cuối cùng, họ đã xác định được hợp chất 12, một hợp chất liên kết với sulfonamid với ái lực liên kết mạnh (Kd = 0,1 µM). Các thí nghiệm tiếp theo đã xác nhận sự gián đoạn mạnh mẽ của tương tác WDR5-MYC trong dung dịch tế bào. Nghiên cứu Co-IP tiết lộ tương tác WDR5–MYC giảm gần bốn lần. Kết quả là, hợp chất 12 đã được chứng minh là làm giảm quá trình định vị MYC thành chất nhiễm sắc tại các vị trí mà sự tuyển dụng MYC phụ thuộc vào WDR5. Do đó, các tác giả đề xuất rằng hợp chất 12 có thể được nghiên cứu sâu hơn để phát triển các tác nhân trị liệu nhắm vào các bệnh ung thư liên quan đến MYC.

Trong một nghiên cứu gần đây, Ding và các cộng sự đã xác định WM-662 là hợp chất phá vỡ tương tác WDR5-MYC bằng cách liên kết mô-đun liên kết WDR5 (WBM) của WDR5. Sử dụng thư viện nội bộ của Novartis với khoảng 330.000 hợp chất, sự sàng lọc được thực hiện bằng cách sử dụng phương pháp xét nghiệm huỳnh quang (HTRF) để xác định WM-662, cho thấy hoạt động vừa phải với giá trị IC50 là 18 µM. Nghiên cứu cấu trúc tinh thể của phức hợp WDR5-WM-662 đã dẫn tới sự phát triển của WM-586, chất ức chế cộng hóa trị đầu tiên của WDR5, thông qua một quá trình nghiên cứu và tối ưu hóa mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (SAR) (Hình 3). Đầu cấu trúc có nhóm sulfonyl fluoride đã được tối ưu hóa bằng cách đưa nhóm sulfonyl fluoride (SF) vào phần phenyl, cho phép tạo ra các chất cộng hóa trị với protein mục tiêu WDR5. Phép đo HTRF giá trị IC50 của WM-5860 được chứng minh là phụ thuộc vào thời gian, chứng tỏ sự hình thành liên kết cộng hóa trị hiệu quả. Sự hình thành liên kết cộng hóa trị giữa WM-586 và WDR5 đã được xác nhận thông qua phép đo khối phổ (MS) và sắc ký lỏng – ánh xạ peptide khối phổ song song (LC-MS/MS), trong đó tiết lộ rằng gốc liên kết chính chủ yếu là Lys250 của WDR5.

Người đăng bài: Phạm Thị Thùy Linh

Người duyệt bài: Hà Hải Anh

Tài liệu tham khảo:

Gurung, R.; Om, D.; Pun, R.; Hyun, S.; Shin, D. Recent Progress in Modulation of WD40-Repeat Domain 5 Protein (WDR5): Inhibitors and Degraders. Cancers 2023, 15, 3910.