Người duyệt: ThS. Nguyễn Thị Thùy Trang

Mở đầu

Ung thư tuyến tụy là một trong những khối u ác tính mạnh nhất ở người và ban đầu thường không có triệu chứng, hầu hết bệnh nhân phát hiện bệnh khi đã có di căn. Do đó, phẫu thuật cắt bỏ thường không phát huy được hiệu quả. Các tác nhân hóa tị liệu thể hiện tác dụng lên các khối u khác lại có thể bị đề kháng bởi tế bào ung thư tuyến tụy. Hiện nay, gần như chưa có thuốc nào thể hiện hiệu quả thực sự trên bệnh ung thư tuyến tụy – Bệnh nhân ung thư tuyến tụy  có thời gian sống trung bình dưới 6 tháng và tỷ lệ sống 5 năm thấp nhất (5,5%) trong tất cả các loại ung thư. Cụ thể, 23.000 người ở Nhật Bản và 10.000 ở Anh chết vì ung thư tuyến tụy mỗi năm. Ở các nước châu Âu, ung thư tuyến tụy hiện đã vượt qua ung thư vú để trở thành nguyên nhân thứ ba gây tử vong liên quan đến ung thư. Mặc dù, liệu pháp sử dụng gemcitabin đơn độc đã được thay thế bằng các liệu pháp kết hợp, nhưng những liệu pháp kết hợp này cũng chỉ mang lại những tác động chưa đáng kể lên thời gian sống. Rõ ràng, nếu muốn tạo nên một bước đột phá lớn trong điều trị ung thư tuyến tụy, cần thiết phải sử dụng các chiến lược trị liệu hoàn toàn mới, khai thác các mục tiêu mới.

Hoạt tính ‘anti-austerity’

Hoạt tính ‘anti-austerity’ lần đầu tiên được mô tả bởi Esumi và cộng sự vào năm 2000. Ở các khối u tụy nhìn chung có sự giảm lưu lượng máu, hậu quả là môi trường vi mô trong khối u bị thiếu oxy và thiếu chất dinh dưỡng so với mô bình thường. Mặc dù vậy, tế bào ung thư tuyến tụy vẫn có thể sinh sôi nảy nở nhanh trong những điều kiện thiếu thốn này. Khả năng sống sót trong tình trạng thiếu dinh dưỡng của tế bào ung thư tuyến tụy lớn hơn rất nhiều so với các mô bình thường cũng như các dòng tế bào ung thư khác. Trong khi các tế bào người bình thường chết trong vòng 24 giờ nếu thiếu dinh dưỡng thì một số dòng tế bào ung thư tuyến tụy ở người có thể sống sót tới 72 giờ hoàn toàn không có chất dinh dưỡng như glucose, axit amin và huyết thanh (awale). Một chất ‘anti-austerity’ được định nghĩa là một loại thuốc có thể loại bỏ khả năng sống sót trong điều kiện thiếu dinh dưỡng của các tế bào ung thư, trong khi các tế bào có đủ dinh dưỡng không bị ảnh hưởng. Đây là phương tiện mới để tác động một cách có chọn lọc lên các khối u tụy. Cần lưu ý cơ chế này trái ngược với hầu hết các tác nhân hóa trị liệu khác, hiệu quả của các tác nhân này thường giảm trong điều kiện thiếu chất dinh dưỡng. Nghiên cứu ban đầu của Esumi và cộng sự đã xác định hai tác nhân là troglitazone và LY294002, có hoạt tính ‘anti-austerity’ như vậy trong tế bào PANC -1. Trong giai đoạn tiếp theo, nhiều tác nhân ‘anti-austerity’ được phát hiện. Đa số các tác nhân ‘anti-austerity’ là các hợp chất tự nhiên. Cho đến nay, ba tác nhân được xác định bằng phương pháp này đã được đánh giá in vitro và in vivo, pyrvinium pamoate, kigamicin D và (-) –arctigenin được nghiên cứu hoạt tính ngăn chặn sự phát triển của khối u trong các mô hình ở chuột. Cơ chế tác động cụ thể của các chất ‘anti-austerity’ vẫn chưa được làm sáng tỏ, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy pyrvinium pamoate ức chế hệ thống khử năng lượng NADH-fumarate. Đây là hệ thống tạo năng lượng ty thể, hoạt động của hệ thống này tăng lên trong các tế bào PANC-1 được nuôi cấy trong điều kiện thiếu dinh dưỡng và cũng được giun sán ký sinh sử dụng để sống sót trong điều kiện thiếu oxy trong ruột vật chủ [2].

(Còn tiếp)

Tài liệu tham khảo

Benjamin E., et al. "Sidechain Diversification of Grandifloracin Allows Identification of Analogues with Enhanced Anti‐Austerity Activity against Human PANC‐1 Pancreatic Cancer Cells." ChemMedChem (2019).