Cơ chế tác dụng của nhóm ức chế SGLT-2

Chất ức chế SGLT2 đầu tiên được phát hiện là phlorizin được tìm thấy trong vỏ cây táo, có tác dụng hạ glucose. Thông qua các nghiên cứu đã xác minh được cơ chế của phlorizin là ức chế cạnh tranh chất mang SGLT2 đối với D-glucose tại bờ bàn chải ống lượn gần [3], [4], [5]. Tuy nhiên, phlorizin liên kết không chọn lọc với SGLT2 nên gây ra các bất lợi trên đường tiêu hóa và hiệu quả không cao do gắn thêm với SGLT1. Thêm vào đó, phlorizin dưới tác dụng của β-glucosidase thủy phân thành phloretin, chất này ức chế mạnh GLUT1 gây cản trở hấp thu glucose vào một số mô. Do vậy nên hiện tại các thuốc nghiên cứu dựa trên cấu trúc của phlorizin để cải tiến giúp chọn lọc hơn trên SGLT2 và hạn chế tác dụng thủy phân từ β-glucosidase [2].

Hình 1.1 Cơ chế ức chế cạnh tranh chất mang của phlorizin đối với glucose.

Khi có mặt phlorizin với ái lực cao hơn so với glucose tại chất mang SGLT, ngoài ra ức chế quá trình thay đổi cấu trúc kênh về dạng “in-ward” dẫn tới ức chế tái hấp thu cả Na và glucose tại vị trí chất mang SGLT. Quá trình gắn phlorizin phụ thuộc vào sự gắn Na⁺ trước đó.

Các chất ức chế SGLT2 sau này đều dựa trên khung của phlorizin. Nhóm thuốc này có thể chia làm hai loại dựa trên liên kết giữa phần đường và phần nhóm thế khác không phải là đường (genin hay aglycon).

• O-glucosid: như phlorizin và remoglifozin
• C-glucosid: như dapaglifozin, canaglifozin và nhiều thuốc khác.

 Vì cấu trúc cũng bao gồm phần đường và phần aglycon, nên cơ chế tương tự phlorizin. Các thuốc này có tác dụng ức chế SGLT2 có thể thông qua sự gắn phần đường vào vị trí của D-glucose trên chất mang nằm phía mặt ngoài kênh, và liên kết aglycon với ELC nằm trên kênh SGLT2 tại phân đoạn S1 và S2 của ống lượn gần. Cơ chế chọn lọc trên SGLT2 được nghiên cứu bởi tác giả Bisignano Paola, Ghezzi Chiara và cộng sự tiến hành vào năm 2018 với giả định tính chọn lọc phụ thuộc vào vị trí gắn chỉ 1 Na⁺ trên kênh khác với SGLT1 là có 2 vị trí gắn Na⁺ và sự liên kết chọn lọc phần aglycon đối với ELC5 phía mặt ngoài kênh [1].

Như vậy, thuốc ức chế SGLT2 sẽ gắn lên kênh SGLT2 ức chế tái hấp thu glucose theo đường niệu mà không phụ thuộc vào insulin. Hình 1.2 biểu thị quá trình tăng bài tiết glucose theo đường niệu nhờ thuốc ức chế SGLT2 tại ống lượn gần.

Hình 1.2 Quá trình tăng bài tiết glucose theo đường niệu nhờ thuốc ức chế SGLT-2

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.         Bisignano Paola, Ghezzi Chiara, et al. (2018), "Inhibitor binding mode and allosteric regulation of Na+-glucose symporters", Nature Communications, 9, pp.

2.         Choi Chang-Ik (2016), "Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors from Natural Products: Discovery of Next-Generation Antihyperglycemic Agents", Molecules, 21, pp. 1136.

3.         Frasch W, Frohnert PP, et al. (1970), "Competitive inhibition of phlorizin binding by D-glucose and the influence of sodium: a study on isolated brush border membrane of rat kidney", 320(3), pp. 265-284.

4.         Vick H, Diedrich DF, et al. (1973), "Reevaluation of renal tubular glucose transport inhibition by phlorizin analogs", 224(3), pp. 552-557.

5.         Wright E. M., Turk E., et al. (1991), "Molecular genetics of intestinal glucose transport", The Journal of Clinical Investigation, 88(5), pp. 1435-1440.

 Người viết bài                                                                                     Người duyệt bài

Th.s Hồ Thị Ngọc                                                                        Th.s Nguyễn Thị Thùy Trang