Alpha-chymotrypsin, một chế phẩm tự nhiên thu được từ tuyến tụy bò kích hoạt plasminogen và collagenase, có tác dụng phân giải protein trong việc làm giảm viêm. Nó được sử dụng để loại bỏ các mô hoại tử trong da và vết thương giác mạc, cũng như để ngăn chặn sự hình thành phù nề do viêm và tụ máu, một phần bằng cách ức chế sự hình thành subacute và sợi fibrin.  Alpha-chymotrypsin cũng hữu ích trong việc ngăn ngừa viêm cũng như tái phát và tạo huyết khối ngoài ra nhanh chóng loại bỏ các cục máu đông.  [7]

Hiện nay, theo dược thư Việt Nam 2015 alphal chymotrypsin chỉ định trong các trường hợp dùng hỗ trợ trong phẫu thuật lấy đục thủy tinh thể trong bao ở người từ 20 - 60 tuổi (do thầy thuốc chuyên khoa chỉ định). Và dùng trong điều trị phù nề sau chấn thương, phẫu thuật, bỏng [2].

 

Thực tế các thí nghiệm trên invivo và invito, alpha-chymotrypsin có tác dụng như thế nào? Một nghiên cứu của Ozdemir O và cộng sự năm 2016 đã chứng minh  tác dụng của Asiaticoside, Collagenase và Alpha-chymotrypsin lên chữa lành vết thương ở thỏ. Nghiên cứu được thực hiện trên mô hình thỏ với các vết thương hở với tổn thương mô và với các phân đoạn sườn dày đầy đủ trong thời gian 21 ngày. Thỏ được chia thành 3 nhóm, mỗi nhóm 4 con được kiểm tra trong thời gian thử nghiệm 7,14, 21 ngày. Mỗi con thỏ được tạo 4 vết thương tròn có đường kín 1,5cm được tạo ra ở 2 bên trái và phải. Trong mỗi nhóm, thuốc mỡ của asiaticoside, collagenase, và alphachymotrypsin được áp dụng một lần mỗi ngày cho các vết thương trong 7, 14, hoặc 21 ngày để hoàn toàn đóng bề mặt vết thương. Kết quả thu được về mặt lâm sàng vào ngày thứ 14, vết thương co thắt và giảm sớm vùng vết thương tốt hơn ở nhóm nhận collagenase và alpha-chymotrypsin, trong khi vào ngày 21, nhóm nhận asiaticoside và collagenase cho thấy vết thương khép kín cho tất cả động vật. Kết quả mô bệnh học vào ngày thứ 14, sự hình thành mô tái tạo và tạo hạt vẫn tiên tiến nhất trong nhóm alpha-chymotrypsin, tiếp theo là nhóm collagenase và nhóm chứng, trong khi nhóm asiaticoside cho thấy biểu hiện ít nhất .Vào ngày 21, và các vết thương đã đóng cửa trong nhóm asiaticoside và collagenase. Tuy nhiên, 1 con vật ở cả hai nhóm alpha-chymotrypsin và nhóm chứng đều thể hiện những vết thương không lành mạnh do hình thành áp xe.Nghiên cứu chứng minh tác dụng  Alpha-chymotrypsin hiệu quả hơn so với 2 nhóm khác chỉ trong 14 ngày. Hiệu quả của asiaticoside và collagenase cho thấy một sự cải thiện nhanh hơn so với alpha-chymotrypsin để chữa lành vết thương hở với mất mô trong thời gian 21 ngày [7]. Một nghiên cứu 2008 về “Ảnh hưởng của một số enzim phân giải được sử dụng trên lâm sàng đối với viêm ở chuột “ của AHM Viswanatha Swamy và P A. Patil đã thực hiện để tìm hiểu vai trò của ba enzyme phân giải protein viz., chymotrypsin, trypsin và serratiopeptidase trên mô hình gây  phù nề và viên bông gây ra u hạt và tương tác có thể của chúng với aspirin ở chuộtsau đó được điều trị bằng các enzyme phân giải protein đơn độc trong ba liều khác nhau hoặc aspirin hoặc kết hợp với liều subantiinflammatory của aspirin hoặc nước muối, 30 phút trước khi tiêm 0,1ml 1% carrageenan. Khối lượng được đo trước và 3 giờ sau khi tiêm carrageenan. Chymotrypsin, (5, 18 và 36 mg / kg), trypsin (1,44, 2,88 và 5,76 mg / kg) và serratiopeptidase (0,45, 0,9 và 2,70 mg / kg) cho thấy hoạt động kháng viêm phụ thuộc liều trong mô hình viêm cấp tính. Serratiopeptidase cho thấy hoạt động kháng viêm tốt hơn trên carrageenan gây viêm hơn hai enzyme phân giải protein và aspirin khác. Tuy nhiên, chymotrypsin và serratiopeptidase được tìm thấy có hiệu quả hơn aspirin trong mô hình bán cấp của viêm. Kết quả chứng minh được Chymotrypsin, trypsin và serratiopeptidase có hoạt tính kháng viêm và biểu hiện tác dụng hiệp đồng với aspirin trong cả mô hình cấp tính và bán cấp của viêm ở chuột.[3]Các nghiên cứu invivo trên đã chứng minh hoạt tính kháng viêm ở các vết thương hở ở trên chuột và thỏ của alphachymotrypsin

 

Năm 2016, Hassan Shaker và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu  “Đánh giá hiệu quả và an toàn của đường tiêm α-chymotrypsin trong phù hợp sau phẫu thuật và sau chấn thương: một nghiên cứu tiến cứu, mở, đa trung tâm ở Ai Cập. Nghiên cứu thực hiện trên 529 bệnh nhân có phẫu thuật sau phẫu thuật và sau phẫu thuật đã được tuyển dụng từ ba trung tâm ở Ai Cập (Chỉnh hình, Phụ khoa và Phẫu thuật) . kết quả thu được trong số 529 bệnh nhân, 523 trường hợp (98,9%) được cải thiện, 6 trường hợp (1,1%) không thay đổi và tình trạng bệnh nhân không xấu đi. Kết luận  α-Chymotrypsin có hiệu quả trong việc giảm cấp phù và trong việc quản lý bệnh nhân phù nề sau phẫu thuật và phù nề sau khớp như tốt [6]. Một nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của protein orthtal-enzyme prroteolytic (prolytic enzymes, trypsin and chymotrypsin) trên di chứng hậu phẫu răng cấm thứ ba. Nghiên cứu thực hiện trên 30 bệnh nhân được lên kế hoạch trải qua phẫu thuật răng cấm thứ ba và được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm, 15 bệnh nhân dùng viên nén Orthtal-Forte và nhóm chứng (15 bệnh nhân) chỉ được điều trị thông thường. Sưng mặt, đau và mức độ mở miệng là đo cho từng bệnh nhân vào ngày 1, 2, 3 và 7 sau phẫu thuật. Kết quả thu được tổng sử dụng orthal-forte một enzyme phân giải protein dẫn đến hoạt động giảm đau tốt hơn được thống kê đáng kể vào ngày thứ nhất sau khi loại bỏ phân tử thứ ba. Nó có hoạt động chống viêm, giảm sưng và tang miệng mở hơn trị liệu thông thường.Nghiên cứu này chứng minh rằng Orthal-forte (prolytic enzymes, trypsin and chymotrypsin)  là một thuốc giảm đau hiệu quả và cao cấp trong điều trị đau cấp tính từ trung bình đến nặng do phẫu thuật phân tử thứ  ba có hoạt tính kháng viêm tốt.Nghiên cứu trên chứng minh hiệu quả trên lâm sàng của chymotrypsin [5]. Một nghiên cứu trên bệnh nhân bỏng dùng chế phẩm Trypsin-Chymotrypsin (Chymoral Forte DS) để quan sát xem mức protein giai đoạn cấp tính trong huyết thanh có được điều chế thông qua quá trình tổng hợp IL-1beta và IL-6 và nếu mức độ nghiêm trọng của giai đoạn viêm có thể được điều chỉnh. Hiệu quả của việc sử dụng Trypsin-Chymotrypsin đối với sự thay đổi nồng độ cytokine đặc biệt, IL-6 và IL-1beta được phân tích trong các mẫu huyết thanh của 15 bệnh nhân bỏng và so sánh với các biện pháp kiểm soát không được điều trị. Có sự khác biệt đáng kể về nồng độ cytokine (P <0,05) ở bệnh nhân bỏng không được điều trị và bệnh nhân được điều trị chuẩn bị Trypsin-Chymotrypsin. Có sự thay đổi đáng kể trong huyết thanh IL-6 và IL-1beta vào ngày nhập viện và sau khi đốt cháy 10 ngày ở những bệnh nhân được điều trị cũng như không chữa trị. Bệnh nhân có tỷ lệ cao hơn tổng diện tích bề mặt cơ thể và nhiễm trùng huyết cho thấy sự gia tăng đáng kể IL-1beta và IL-6 trong huyết thanh. Sự gia tăng nồng độ trong huyết thanh của cả hai cytokine đã được quan sát vào ngày ghi sau 1 và giảm đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị chuẩn bị Trypsin-Chymotrypsin vào ngày 7 và 10 [8]. Tại Grant Medical College, Mumbai, Ấn Độ, một thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của ba viên uống nhóm uống viên uống có chứa trypsin: chymotrypsin (TC) (Chymoral Forte ® ), serratiopeptidase (S) 5 mg viên uống , và viên uống enzyme có chứa trypsin 48 mg, bromelain 90 mg, và rutoside 100 mg (TBR) - để đánh giá tiềm năng chữa bệnh của họ trong các vết thương phẫu thuật sau phẫu thuật chỉnh hình. Tổng cộng có 75 bệnh nhân được sàng lọc, phân ngẫu nhiên, và chia thành ba nhóm theo tỷ lệ 1: 1: 1 nhận được một trong ba phương pháp điều trị. Trong nhóm TC, ban đỏ đã giảm đáng kể từ 3,44 vào ngày thứ 3 đến 1,16 vào ngày thứ 10 (p <0,01). Có sự giảm đáng kể số điểm ban đỏ trong nhóm TC so với nhóm S và TBR (p <0,05) ở mỗi lần theo dõi tiếp theo. Tương tự như giảm kích thích cục bộ, chảy máu vết thương, phù nề, sự mất ổn định và điểm đau với điều trị TC vào cuối nghiên cứu cao hơn đáng kể so với quan sát thấy ở hai nhóm còn lại. Ngoài ra, TC cho thấy giảm đáng kể cơn đau trên thang đo VAS (p <0,01). Liệu pháp sử dụng alpha chymotrypsin làm giảm các triệu chứng viêm sau phẫu thuật chỉnh hình so với S và TBR, do đó tạo điều kiện cho việc chữa lành vết thương tốt hơn [4]. Các nghiên cứu trên, cho thấy tác dụng về mặt lâm sàng của alpha chymotrypsin trong điều trị phù nề sau chấn thương, phẫu thuật, bỏng.

 

Dược thư Việt Nam 2015 đã đề cập đến một trong những vấn đề tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của chymotrypsin là tăng nhất thời nhãn áp do các mảnh vụn dây chằng bị tiêu hủy làm tắc mạng bó dây. Dùng trong nhãn khoa, có thể gặp phù giác mạc, viêm nhẹ màng bồ đào. Chymotrypsin có tính kháng nguyên, nên sau khi tiêm bắp, đôi khi có các phản ứng dị ứng nặng [2]. Trong quá trình tập họp và phân tích dữ liệu về báo cáo ADR từ các cơ sở khám, chữa bệnh, Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hạicủa thuốc (Trung tam DI&ADR Quốc gia) nhận thấy có sự gia tăng rất lớn các báo cáo về phản ứng có hại, trong đó có nhiều báo cáo nghiêm trọng liên quan đến các chế phẩm khác nhau của hoạt chất Chymotrypsin (alpha-chymotrypsin) tại Việt Nam Thông tin về báo cáo ADR  liên quan đến chế phẩm chứa alpha chymotrypsin được tổng hợp như sau:[1]

Bảng 1 Báo cáo ADR  liên quan đến chế phẩm chứa alpha chymotrypsin [1]

Thời gian	Tổng số báo cáo có liên quan đến alpha chymotrypsin	Số báo cáo về phản ứng phản vệ/ sốc phản vệ (tỷ lệ %)	Ghi nhận trong Vigibase ( số báo cáo phản vệ/ tổng số báo cáo)
2010	11	3(27,3%)	2/4
2011	16	3(18,8%)	3/23
2012	33	8 (24,2%)	0/4
2013	55	10 (18,2%)	3/8
2014	12	5 (41,7 %)	9/64
2015	57	16 (28,2%)	12/69
2016	45	11 (24,4%)	11/71
2017	48	17 (35,4%)	3/66
5thángđầu                                       năm 2018	13	8 (61,5%)	1/10

(Cơ sở dữ liệu ADR của WHO)

 

Bản tin WHO Pharmaceuticals  Newsletter - số 1 năm 2017  đã đề cập đến Alpha chymotrypsin và sốc phản vệ.  Cơ sở dữ liệu quốc tế của WHO về nghi ngờ phản ứng có hại của thuốc, chứa 25 trường hợp sốc phản vệ liên quan đến điều trị chymotrypsin đơn thành phần, đã được báo cáo giữa năm 1974 và 2016 . Có 25 báo cáo có nguồn gốc từ Trung Quốc (9 ca), Thái Lan (1), Việt Nam (7), Ai Cập (3), Pháp (3), Romania (1) và Đức (1) [9]. Các tổng kết trên cho thấy nhiều trường hợp ADR xảy ra đã được ghi nhận tại Việt Nam và trên thế giới.Trong quá trình tổng hợp tài liệu, có khá ít tài liệu nghiên cứu về alpha chymotrypsin. Các nghiên cứu tổng hợp chỉ chứng minh được tác dụng về mặt lâm sàng của alpha chymotrypsin trong điều trị phù nề sau chấn thương, phẫu thuật, bỏng. Chưa chỉ ra tác dụng lâm sàng kháng viêm trong viêm mũi, viêm xoang, viêm phế quản. Nhưng ở các tờ hướng dẫn sử dụng tại Việt Nam hiện nay, alphal chymotrypsin đều có chỉ định trong kháng viêm trong viêm mũi, viêm xoang, viêm phế quản.

 

Mặt khác, bản tin WHO Pharmaceuticals  Newsletter - số 1, tháng 2 năm 2017 đã đề cập đến vấn đề Alpha chymotrypsin và sốc phản vệ. Trong đó ghi nhận từ năm 1974-2016 có 25 trường hợp sốc phản vệ liên quan đến điều trị chymotrypsin đơn thành phần, trong đó Việt Nam chúng ta có 7 ca sốc phản vệ do sử dụng chymotrypsin. Bên cạnh đó, trong quá trình tập hợp và phân tích dữ liệu về báo cáo ADR từ các cơ sở khám, chữa bệnh, Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) nhận thấy có sự gia tăng rất lớn các báo cáo về phản ứng có hại, trong đó có nhiều báo cáo nghiêm trọng liên quan đến các chế phẩm khác nhau của hoạt chất Chymotrypsin (alpha-chymotrypsin) tại Việt Nam Thông tin về báo cáo ADR  liên quan đến chế phẩm chứa alpha chymotrypsin.

 

Nhằm đảm bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả của thuốc. Ngày 26/12/2017 Cục Quản lý Dược Việt Nam đã ra công văn số: 22098/QLD-ĐK, về việc thống nhất thông tin chỉ định đối với thuốc chứa Alphachymotrypsin dùng đường uống, ngậm dưới lưỡi. Thay đổi cách ghi chỉ định của thuốc trên nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc theo hướng dẫn trong chuyên luận Alphachymotrypsin của Dược thư Quốc gia năm 2015, cụ thể: Chỉ định: điều trị phù nề sau chấn thương, phẫu thuật, bỏng.

 

DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.         Dược Cục quản lý, Cung cấp thông tin liên quan đến ADR của các thuốc chứa Chymotrypsin, gia Trung tâm DI & ADR Quốc, Editor. 2018.

2.         Bộ Y Tế, Dược thư Việt Nam. 2015.

3.         A. H. M. Viswanatha Swamy, Patil P A., Effect of Some Clinically Used Proteolytic Enzymes on Inflammation in Rats. 2008.

4.         Chandanwale A, et al (2017), "A Randomized, Clinical Trial to Evaluate Efficacy and Tolerability of Trypsin:Chymotrypsin as Compared to Serratiopeptidase and Trypsin:Bromelain:Rutoside in Wound Management.", Retrieved, from.

5.         Dr. Tahani Abdul-Aziz Al-Sandook, et al, Clinical evaluation of the efficacy of orthal-forte (prolytic enzymes, trypsin and chymotrypsin) on postoperative sequel following the removal of lower impacted third molar. 2014.

6.         Hassan Shaker, et al, Efficacy and safety assessment of α-chymotrypsin injection in postoperative and post-traumatic edema: a prospective, openlabel, multicenter observational registry study in Egypt. 2016.

7.         Ozdemir O, et al (2016), "Effect of Asiaticoside, Collagenase, and Alpha-chymotrypsin on Wound Healing in Rabbits", Retrieved, from.

8.         RaviKumar T, et al, Effect of trypsin–chymotrypsin (Chymoral Forte D.S.) preparation on the modulation of cytokine levels in burn patients. 2001.

9.         WHO, Chymotrypsin and anaphylactic shock, a continuing safety issue, newsletter who Pharmaceuticals, Editor. 2015. p. 18.

 

 Người biên soạn: Phạm Thị Quỳnh Yên

Người duyệt: Nguyễn Thị Thuỳ Trang