Hai mươi sáu năm trước, các nhà nghiên cứu tại Yale University đã có một phát hiện đáng ngạc nhiên khi một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc rối loạn trầm cảm chủ yếu (MDD) cho thấy sự cải thiện triệu chứng sau chỉ một liều ketamine tiêm tĩnh mạch (IV).

Kể từ đó, nhiều nghiên cứu khác đã củng cố thêm cho tiềm năng lợi ích tâm thần của loại thuốc này — một thuốc đã được FDA phê duyệt cách đây nửa thế kỷ với vai trò thuốc gây mê.

Vì vậy, vào năm 2018, khi một nhóm nghiên cứu tại Trinity College Dublin bắt đầu khảo sát truyền ketamine racemic như một phương pháp điều trị trầm cảm, họ kỳ vọng sẽ tìm thấy những tác dụng tích cực tương tự.

Thay vào đó, họ phát hiện rằng việc bổ sung ketamine vào phác đồ điều trị nội trú thông thường không mang lại lợi ích bổ sung nào so với giả dược có hoạt tính tâm thần. Điều này khiến các nhà nghiên cứu đặt câu hỏi liệu những khẳng định về hiệu quả của ketamine trong điều trị trầm cảm có bị phóng đại hay không, theo lời trưởng nhóm nghiên cứu Declan McLoughlin, Tiến sĩ, giáo sư nghiên cứu tâm thần học tại Trinity College Dublin.

Ông cho biết với Medscape: “Cơ sở bằng chứng cho việc truyền ketamine nhiều lần ở bệnh nhân trầm cảm hiện còn rất hạn chế, và kết quả nghiên cứu của chúng tôi là không tích cực.”

Nghiên cứu này là một trong những công trình mới nhất nhằm khám phá — và trong trường hợp này là đặt nghi vấn — về việc sử dụng ketamine trong điều trị trầm cảm, khiến một số nhà nghiên cứu đặt câu hỏi: Liệu ketamine cho trầm cảm có đang được phát triển quá nhanh dựa trên những dữ liệu còn yếu hay không?

Bối cảnh về ketamine

Trong khi dạng xịt mũi của ketamine là esketamine đã được FDA phê duyệt cho điều trị trầm cảm kháng trị (TRD) và được quản lý nghiêm ngặt, thì ketamine racemic lại chưa được phê duyệt.

Sau khi sàng lọc toàn diện, khuyến cáo hiện nay cho rằng ketamine dùng trong các bệnh lý tâm thần nên được sử dụng trong môi trường được kiểm soát và dưới sự giám sát y khoa thích hợp. Tuy nhiên, thuốc gây mê này ngày càng được kê đơn “off-label” (ngoài chỉ định được phê duyệt) cho trầm cảm và các bệnh tâm thần khác tại những cơ sở có ít sự giám sát, làm dấy lên những lo ngại về an toàn từ các chuyên gia. Với doanh thu ngành ketamine tại Mỹ được dự báo sẽ vượt 6 tỷ USD vào năm 2030, làn sóng “hype” quanh thuốc này dường như chưa có dấu hiệu hạ nhiệt.

Một phần sự quan tâm này xuất phát từ việc hiện chưa có nhiều lựa chọn điều trị hiệu quả hơn cho trầm cảm kháng trị, theo Caleb Alexander, MD, MS, giáo sư dịch tễ học và y học tại Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

“Trầm cảm kháng trị là một tình trạng không hề hiếm gặp, và theo đúng định nghĩa thì đây là bối cảnh mà các phương pháp điều trị thông thường — những lựa chọn mà bác sĩ và bệnh nhân thường sử dụng — không còn hiệu quả,” ông nói với Medscape. “Nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng vẫn còn rất lớn. Vì vậy đây gần như là một ‘cơn bão hoàn hảo’.”

Do không có hệ thống đăng ký ketamine cấp quốc gia, việc theo dõi sử dụng ketamine ngoài chỉ định được phê duyệt (off-label) là rất khó khăn. Kể từ sau đại dịch, các nền tảng khám chữa bệnh từ xa (telemedicine) đã bắt đầu cung cấp ketamine để bệnh nhân tự sử dụng tại nhà cho nhiều tình trạng tâm thần khác nhau, làm gia tăng lo ngại trong giới chuyên gia. Ngoài ra, bệnh nhân còn có thể tiếp cận ketamine thông qua khoảng 1500 phòng khám ketamine tư nhân hiện đang hoạt động tại Mỹ.

Alexander cho biết: “Nhiều phòng khám quảng bá ketamine không chỉ cho các chỉ định ngoài phê duyệt mà còn cho những bệnh lý có bằng chứng khoa học cực kỳ thiếu hụt”, chẳng hạn như hội chứng chân không yên, ám ảnh sợ xã hội hoặc cai nghiện opioid.

Bên cạnh đó, các phòng khám cũng không phải lúc nào cũng truyền đạt rõ ràng các nguy cơ của điều trị ketamine cho bệnh nhân. Một nghiên cứu về kê đơn ketamine ngoài chỉ định tại bang Maryland cho thấy 41% các quảng cáo về ketamine không đề cập đến tác dụng phụ hoặc nguy cơ gây nghiện.

Charles Nemeroff, MD, PhD, giáo sư kiêm trưởng khoa tâm thần học và khoa học hành vi tại The University of Texas at Austin, nói với Medscape:

“Một phần vấn đề tại Mỹ là các phòng khám ketamine mọc lên khắp nơi và họ hoàn toàn sẵn lòng tiếp tục cho bệnh nhân dùng ketamine miễn là bệnh nhân còn quay lại. Đó đơn giản không phải là thực hành y khoa tốt.”

Ông cũng cho biết: “Các hội đồng y khoa cấp bang vẫn chưa thực sự đứng ra quản lý việc sử dụng ketamine. Mọi thứ ngoài kia gần như hỗn loạn như Dodge City vậy.”

Bằng chứng hiện nay có gì?

Các nghiên cứu cho thấy cơ chế tác dụng của ketamine liên quan đến vai trò đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), giúp tăng cường tính dẻo thần kinh (neuroplasticity), kích thích hình thành các kết nối thần kinh mới và phục hồi các synapse bị ảnh hưởng bởi trầm cảm.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã cho thấy cả ketamine racemic lẫn esketamine đều liên quan đến việc giảm triệu chứng trầm cảm và giảm ý nghĩ tự sát ở nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau.

Một phân tích gộp của 20 thử nghiệm trên bệnh nhân trầm cảm đơn cực và lưỡng cực cho thấy cả liều đơn lẫn nhiều liều ketamine đều có tác dụng chống trầm cảm đáng kể so với giả dược. Ketamine liều đơn giúp giảm triệu chứng trầm cảm hiệu quả trong tối đa 7 ngày, trong khi truyền nhiều lần trong 3 tuần liên quan đến sự giảm đáng kể mức độ nặng của trầm cảm. Một phân tích gộp quy mô lớn hơn cho thấy trung bình những người được điều trị bằng thuốc này có cải thiện đáng kể ở trầm cảm kháng trị (P < 0,0001), với khoảng 45% bệnh nhân đạt đáp ứng điều trị và 30% đạt lui bệnh hoàn toàn.

Tuy nhiên, một phát hiện cũng nhất quán không kém giữa các nghiên cứu là hiệu quả của ketamine thay đổi đáng kể giữa các nhóm bệnh nhân lâm sàng khác nhau. So với các thử nghiệm nghiêm ngặt hơn của esketamine, các nghiên cứu về ketamine thường có quy mô nhỏ hơn và không đủ mạnh về mặt thống kê để xây dựng hướng dẫn điều trị lâm sàng, theo ý kiến của các chuyên gia. Ngoài ra, phần lớn các nghiên cứu đều có thời gian theo dõi ngắn.

Alexander cho biết: “Có một khoảng cách rất lớn giữa tính chất kéo dài, mạn tính của trầm cảm và thời gian thực hiện các thử nghiệm đánh giá hiệu quả của ketamine.”

Thử nghiệm của Trinity College Dublin là một trong những nghiên cứu lớn nhất cho đến nay cho thấy truyền ketamine nhiều lần không vượt trội hơn giả dược có hoạt tính tâm thần — trong trường hợp này là midazolam.

Thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng mù đôi này nhằm xác định liệu việc bổ sung ketamine truyền nhiều lần vào điều trị chuẩn có cải thiện triệu chứng trầm cảm hay không. Phân tích cuối cùng bao gồm 62 bệnh nhân nhập viện vì trầm cảm nặng, được truyền ketamine (0,5 mg/kg) hoặc midazolam (0,045 mg/kg) hai lần mỗi tuần, tổng cộng 8 lần truyền, bên cạnh điều trị tâm thần nội trú thông thường.

Sau 6 tháng theo dõi, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về mức cải thiện điểm số trên thang đánh giá trầm cảm Montgomery-Åsberg (MADRS) (P = 0,25) hoặc bảng tự đánh giá nhanh triệu chứng trầm cảm (Quick Inventory of Depressive Symptoms – Self-Report; P > 0,99). Chất lượng cuộc sống do bệnh nhân tự báo cáo, mức độ nặng của trầm cảm và chi phí chăm sóc y tế cũng tương tự giữa hai nhóm.

Dựa trên các tài liệu hiện tại cùng với kết quả âm tính của nghiên cứu này, McLoughlin cho rằng việc triển khai ketamine tiêm tĩnh mạch điều trị trầm cảm tại Mỹ đang diễn ra quá nhanh.

Ông nói: “Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng hiện nay về truyền ketamine nhiều lần cho trầm cảm chưa đủ để ủng hộ việc sử dụng phương pháp này. Dĩ nhiên, có thể những người khác lạc quan hơn.”

Trong thử nghiệm của mình, các nhà nghiên cứu tại Trinity College Dublin đã sử dụng midazolam như một thuốc đối chứng có hoạt tính tâm thần nhằm khắc phục hiện tượng “mất mù chức năng” (functional unblinding) — một hạn chế nổi tiếng trong các nghiên cứu về chất thức thần. Tuy nhiên, đa số người tham gia vẫn đoán đúng loại thuốc mà họ đã nhận.

Nemeroff cho biết: “Nghiên cứu của Trinity College Dublin đã cho thấy rõ rằng việc bổ sung các lần tiêm ketamine lặp lại không tốt hơn các lần tiêm giả dược lặp lại trong việc giảm triệu chứng trầm cảm, khi cả hai đều được thêm vào điều trị chống trầm cảm tiêu chuẩn. Rất khó để bỏ qua những kết quả này, đặc biệt khi bệnh nhân gần như biết rõ ai được dùng ketamine và ai nhận giả dược.”

Tuy nhiên, Gerard Sanacora, PhD, MD, giáo sư tâm thần học và giám đốc Chương trình Nghiên cứu Trầm cảm tại Yale University, cho rằng các phát hiện mới này có sức mạnh thống kê chưa đủ và cần được diễn giải một cách thận trọng.

Cụ thể, nghiên cứu ước tính rằng sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trên thang điểm MADRS giữa hai nhóm phải từ 8 điểm trở lên. Nhưng theo Sanacora, mức chênh lệch như vậy thường chỉ thấy trong cùng một nhóm bệnh nhân, còn khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa hai nhóm thường chỉ khoảng 2–3 điểm. Ông nói với Medscape: “Nghiên cứu này đề cập đến một câu hỏi rất quan trọng trong lĩnh vực này. Tuy nhiên, một thiếu sót lớn là nó thực sự thiếu sức mạnh thống kê nghiêm trọng.”

Tỷ lệ đáp ứng và lui bệnh ở nhóm ketamine cao hơn khoảng 14% so với nhóm đối chứng. “Đó là những phát hiện khá có ý nghĩa. Và tỷ lệ tái phát cũng khác biệt đáng kể. Vì vậy tôi nghĩ cách diễn giải dữ liệu này đang mang tính thiên lệch,” ông nói thêm.

McLoughlin thì cho rằng cách tính điểm này phù hợp với dữ liệu từ các thử nghiệm truyền ketamine nhiều lần trước đây, đồng thời nhấn mạnh rằng không có sự khác biệt giữa hai nhóm trên thang đánh giá trầm cảm do chính bệnh nhân tự báo cáo.

Ketamine so với liệu pháp sốc điện (ECT)

Ngày càng có nhiều nghiên cứu cho thấy ketamine có thể hiệu quả tương đương với ECT — phương pháp hiện được xem là “tiêu chuẩn vàng” trong điều trị trầm cảm kháng trị (TRD).

Trong một nghiên cứu năm 2021, các nhà nghiên cứu đã so sánh ECT với ketamine racemic trong điều trị trầm cảm đơn cực. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng ở nhóm ECT cao hơn (63% so với 46%), các nhà nghiên cứu cho rằng việc gần một nửa số bệnh nhân đạt lui bệnh với ketamine vẫn mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm, nhãn mở năm 2023 do Sanacora đồng tác giả cho thấy ketamine không kém hơn ECT trong điều trị TRD, với tỷ lệ đáp ứng là 55% ở nhóm ketamine so với 41% ở nhóm ECT (P < 0,001).

Các nhà nghiên cứu tiếp tục công bố một phân tích thứ cấp vào năm 2024 nhằm xác định liệu ketamine có đặc biệt hiệu quả hơn ở một số nhóm bệnh nhân nhất định hay không. Họ nhận thấy ketamine vượt trội hơn ECT rõ rệt nhất ở các bệnh nhân ngoại trú mắc TRD không có triệu chứng loạn thần, với mức độ trầm cảm từ trung bình nặng đến nặng.

Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu của Trinity College Dublin cho rằng một số nghiên cứu so sánh và phân tích gộp này dựa trên các nghiên cứu có sai sót về phương pháp luận. Trong 5 trên 6 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hai phương pháp, các nhà nghiên cứu đã sử dụng ECT mà McLoughlin và đồng nghiệp gọi là “dưới mức tối ưu”, cùng với thời gian điều trị quá ngắn, không phản ánh cách ECT được sử dụng trong thực hành lâm sàng thực tế.

McLoughlin nói: “Điều khiến chúng tôi lo ngại là trong năm qua, ketamine dần được đưa vào các hướng dẫn điều trị với quan điểm rằng nó tốt ngang ECT”, ám chỉ các hướng dẫn được công bố năm 2025 tại Úc và New Zealand.

Ông nói thêm: “Điều này tạo ra nguy cơ thực sự rằng bệnh nhân và bác sĩ sẽ bị định hướng sang một phương pháp điều trị kém hiệu quả hơn, đặc biệt với những bệnh nhân trầm cảm nặng, đôi khi đe dọa tính mạng.”

Nemeroff đồng tình với quan điểm của nhóm Trinity, cho rằng sẽ là một so sánh không công bằng nếu ECT được thực hiện không tối ưu. Ông nói: “Nói theo góc nhìn lâm sàng, nếu tôi có một bệnh nhân trầm cảm kháng trị, tôi chắc chắn sẽ khuyến nghị ECT trước khi đề xuất ketamine.”

Tuy ketamine có thể không phải lựa chọn tốt nhất cho mọi bệnh nhân, Benjamin Brody, MD, phó giáo sư tâm thần học lâm sàng tại Weill Cornell Medicine, cho rằng đây vẫn có thể là lựa chọn hữu ích cho những bệnh nhân cần can thiệp nhanh hoặc không thể tiếp cận các phương pháp khác như ECT.

Brody nói với Medscape: “Câu hỏi thực sự ở đây là: bệnh nhân nào nên được dùng ketamine trước và bệnh nhân nào nên được dùng ECT trước.”

Năm 2019, Brody đã xây dựng một chương trình điều trị ketamine cho các bệnh nhân nội trú mắc trầm cảm chủ yếu không có triệu chứng loạn thần. Một phân tích hồi cứu trên 41 bệnh nhân cho thấy truyền ketamine hai lần mỗi tuần giúp cải thiện nhanh triệu chứng trầm cảm ở khoảng một nửa số bệnh nhân, trong đó 15 người đạt lui bệnh hoàn toàn. Những bệnh nhân không đáp ứng sẽ được chuyển sang ECT.

Theo Brody, điều này giúp giải quyết những lo ngại mà McLoughlin và cộng sự nêu ra trong bài bình luận của họ. Ông nói: “Trong bài bình luận, họ nói rằng: ‘Các anh chưa cho ECT đủ thời gian.’ Câu trả lời của tôi là: ‘Được thôi. Vậy hãy cho bệnh nhân thử bốn lần điều trị ketamine trước. Nếu họ không cải thiện, hãy chuyển sang ECT.’”

Hồ sơ an toàn của ketamine

Tác dụng gây phân ly (dissociative effects) của ketamine không chỉ gây khó khăn cho việc nghiên cứu thuốc mà còn có thể dẫn đến những trải nghiệm tiêu cực ở bệnh nhân, từ cảm giác thay đổi nhận thức thực tại cho đến ý nghĩ tự sát.

Những trải nghiệm này được gọi là “phân ly khó chịu” (dysphoric dissociation), nhưng hiện vẫn còn ít được nghiên cứu và có khả năng bị báo cáo thiếu, do chưa được đưa đầy đủ vào các thang điểm và công cụ đánh giá triệu chứng lâm sàng hiện nay, theo Brody và cộng sự trong một bài bình luận gần đây đăng trên The Journal of Clinical Psychiatry.

Nhóm tác giả kêu gọi tăng cường các can thiệp tâm lý trị liệu như liệu pháp nhận thức – hành vi (CBT) trước và sau điều trị ketamine nhằm giúp bệnh nhân nhận thức rõ hơn về các trải nghiệm bất lợi có thể xảy ra.

Tiềm năng bị lạm dụng và gây nghiện của ketamine cũng là một mối lo ngại khác, đặc biệt vì rối loạn sử dụng chất (SUD) có tỷ lệ đồng mắc rất cao với trầm cảm kháng trị (TRD). Tuyên bố đồng thuận năm 2017 của American Psychiatric Association (APA) khuyến cáo rằng bệnh nhân cần được đánh giá tiền sử rối loạn sử dụng chất trước điều trị, đồng thời cần được theo dõi chặt chẽ bằng xét nghiệm độc chất nước tiểu nếu nghi ngờ lạm dụng ketamine.

Tuyên bố của APA cũng lưu ý đến các tác dụng bất lợi tiềm tàng của ketamine trên huyết áp và nhịp tim, đồng thời cho rằng phương án an toàn nhất là thuốc nên được sử dụng bởi nhân viên y tế có giấy phép hành nghề và được đào tạo hỗ trợ tim mạch nâng cao.

Khi Brody và cộng sự bắt đầu chương trình điều trị ketamine tại Weill Cornell Medicine, họ từng nghĩ rằng khuyến cáo này có thể hơi quá mức cần thiết. Nhưng hiện tại, họ lại tự hỏi liệu như vậy đã đủ nghiêm ngặt hay chưa.

Trong bài bình luận đăng trên The Journal of Clinical Psychiatry, họ viết:

“Hiện nay, chúng tôi thực sự lo ngại rằng thế giới ketamine racemic đã đi quá xa theo chiều ngược lại, khi quá nhiều bác sĩ và các phòng khám vì lợi nhuận đang kê ketamine pha chế cho bệnh nhân sử dụng tại nhà — nơi họ tự dùng thuốc với rất ít hoặc hầu như không có sự giám sát.”

Điều gì sẽ diễn ra tiếp theo?

McLoughlin và nhiều nhà nghiên cứu khác đã kêu gọi thực hiện một nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa ketamine và esketamine. Sanacora hiện đang dẫn dắt chính một nghiên cứu như vậy — dự án nhằm đánh giá hiệu quả tương đối, độ an toàn và mức độ hài lòng của bệnh nhân đối với hai loại thuốc này.

Alexander cho rằng các nghiên cứu trong tương lai cần bao gồm những thử nghiệm mù đôi, được kiểm soát tốt, có nhóm đối chứng hoạt tính và đánh giá toàn diện về tính an toàn.

Trong khi đó, tuyên bố đồng thuận của American Psychiatric Association (APA) khuyến cáo rằng tiền sử điều trị chống trầm cảm của bệnh nhân cần được đánh giá kỹ lưỡng để xác nhận họ đã trải qua các liệu trình đầy đủ với các thuốc chống trầm cảm trước khi bắt đầu thử ketamine.

APA cũng khuyến nghị đánh giá tiền sử lạm dụng chất và các rối loạn loạn thần ở bệnh nhân. Chỉ sau khi đã thảo luận đầy đủ về các nguy cơ tiềm ẩn và xác định tính phù hợp của điều trị, bác sĩ mới nên bắt đầu sử dụng ketamine ở liều dưới gây mê và theo dõi sát các tác dụng bất lợi.

Một bài tổng quan gần đây do Sanacora đồng tác giả đã đưa ra hướng dẫn lâm sàng về việc sử dụng ketamine so với ECT. Theo đó, bệnh nhân trẻ tuổi có thể hưởng lợi nhiều hơn từ ketamine, trong khi ECT phù hợp hơn cho người lớn tuổi hoặc những bệnh nhân có triệu chứng loạn thần.

Ngoài ra, nguy cơ lạm dụng ketamine là một yếu tố cần đặc biệt cân nhắc, trong khi hiện có rất ít bằng chứng cho thấy ECT làm tăng nguy cơ lạm dụng chất. Cả hai phương pháp đều có thể làm tăng huyết áp và nhịp tim, do đó cần thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, theo Sanacora và cộng sự.

Dù vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu, Brody vẫn lạc quan về tiềm năng của ketamine trong điều trị trầm cảm cũng như về việc xác định nhóm bệnh nhân nào sẽ hưởng lợi nhiều nhất từ phương pháp này.

“Tôi nghĩ đây là một giai đoạn rất thú vị trong lĩnh vực điều trị trầm cảm vì hiện nay chúng ta đã có những phương pháp điều trị mà 15–20 năm trước, khi tôi còn đang được đào tạo, chúng ta chưa từng có. Đồng thời, chúng ta cũng hiểu rõ hơn về cách sử dụng các phương pháp này.”

Alexander, Brody và Nemeroff cho biết họ không có xung đột lợi ích liên quan. McLoughlin báo cáo rằng ông đã nhận thù lao diễn giả từ MECTA, Otsuka và Janssen, đồng thời tham gia hội đồng cố vấn cho Janssen trong thời gian thực hiện nghiên cứu.

Sanacora cho biết ông từng làm cố vấn cho các công ty dược phẩm.

Người dịch: Nguyễn Sỹ Nguyên.

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang.

Dịch từ trang: https://www.medscape.com/viewarticle/ketamine-depression-moving-too-fast-weak-data-2026a1000fr0?ecd=a2a