Đặt vấn đề

Trong những năm gần đây, nhóm thuốc mới trong điều trị đái tháo đường týp 2 đã được phát hành với những tác dụng đáng kể trong việc giảm glucose và giảm cân. Một trong những lớp có triển vọng nhất trong việc đạt được các mục tiêu này là các chất chủ vận peptide giống glucagon GLP -1. Tuy nhiên, một sự khác biệt khi sử dụng các tác nhân này là cần tiêm dưới da, có thể gây bất tiện cho những người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Gần đây, một chất chủ vận GLP-1 đã được phát triển, semaglutide, có thể dùng bằng đường uống có ít nhất tác dụng tương tự với chế phẩm dưới da mà hợp chất này có nguồn gốc. Trong bài viết đánh giá này là thảo luận về tác dụng đường huyết và tim mạch của thuốc chủ vận GLP-1, đặc biệt nhấn mạnh vào semaglutide đường uống và vai trò tiềm năng của liệu pháp này ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2.

1. Giới thiệu

Tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 (T2D) đang gia tăng trên toàn thế giới, liên quan chặt chẽ đến việc mở rộng vòng eo và số lượng người bị thừa cân và béo phì ngày càng tăng. Nghiên cứu về bệnh đái tháo đường triển vọng ở Vương quốc Anh (UKPDS) đã cung cấp bằng chứng chất lượng cao đầu tiên cho thấy việc cải thiện kiểm soát đường huyết ở những người mắc bệnh T2D mới thành lập giúp giảm tỷ lệ biến chứng vi mạch và bệnh vĩ mô lâu dài. Đối với những người trải qua liệu pháp tiêu chuẩn, mối quan tâm là tăng cân và tăng nguy cơ hạ đường huyết. Điều đáng nhắc nhở các độc giả rằng tại thời điểm UKPDS, các liệu pháp hạ đường huyết phần lớn được giới hạn ở metformin, sulfonylureas và insulin. Các tác nhân mới đã được phát triển với mục đích giảm mức glucose tăng trong khi hạn chế nguy cơ hạ đường huyết. Một sự thay đổi bất ngờ về hướng xảy ra sau khi Nissen và Wolski công bố liên quan đến rosiglitazone trong kết quả lâm sàng bất lợi sau phân tích tổng hợp.  Điều này đã dẫn đến một loạt các sự kiện lên đến đỉnh điểm trong yêu cầu quản lý thực phẩm và dược phẩm (FDA) đối với các nghiên cứu về an toàn tim mạch mới đại lý. Điều này đã dẫn đến rất nhiều thông tin về các tác nhân mới hơn, không may không mở rộng sang các thuốc hạ đường huyết cũ. Cho đến nay, một số nhóm thuốc mới hơn được sử dụng để điều trị T2D đã được phát triển và sau đó được phát hành ra thị trường giúp giảm mức glucose một cách hiệu quả trong khi giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết và giảm cân. Hai loại hứa hẹn nhất cho đến nay là các chất ức chế protein vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2i) và chất chủ vận peptide-1 giống glucagon (GLP-1). Mặc dù có một số khác biệt giữa các nhóm, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mạnh mẽ đã chứng minh rằng việc sử dụng một số loại thuốc này có thể cải thiện kết quả lâm sàng ở những người mắc T2D. Một nhược điểm của thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RA) là cần tiêm, nhưng một tác nhân mới hơn trong lớp này, semaglutide đã được chứng minh là hiệu quả khi dùng đường uống. Trong bài viết đánh giá này sẽ thảo luận về tác dụng đường huyết và tim mạch của lớp tương tự GLP-1 với sự nhấn mạnh đặc biệt về semaglutide đường uống và vai trò tiềm năng của liệu pháp này ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Các điểm chính của semaglutide bằng đường uống đã được tóm tắt trong bảng 1.

1. Sinh lý học của GLP-1

GLP-1 là một hoocmon peptide 30 axit amin (GLP-1 7 mật36) (Hình 1) chủ yếu được tiết ra từ các tế bào của L và K của đường ruột. Sự tồn tại của nó đã được biết đến trong nhiều thập kỷ và amino của nó Cấu trúc axit đã được phát hiện trong quá trình điều tra tiền chất của nó, proglucagon, vào giữa những năm 1980. Mức độ của hormone này tăng lên đáng kể sau khi tiêu thụ glucose và, ở mức độ thấp hơn các chất dinh dưỡng khác, đặc biệt là khi thức ăn đến tá tràng. Được tiết GLP-1 liên kết với thụ thể của nó (GLPR) trên các tế bào beta tuyến tụy và các cơ quan khác, bao gồm thận và não. Một thành viên của siêu họ thụ thể kết hợp G-protein, liên kết của GLP-1 với GLP-R trên các tế bào reat tuyến tụy dẫn đến sự gia tăng bài tiết insulin, chủ yếu là do sự gia tăng sản xuất cAMP.Một trong những yếu tố chính Các yếu tố ảnh hưởng đến mức lưu hành của GLP-1 là enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DPP-4 được biết là đã loại bỏ một loạt các chất nền, khiến chúng không hoạt động bao gồm các yếu tố tăng trưởng, neuropeptide và peptide hoạt hóa. Nó cũng vô hiệu hóa GLP-1 (và GIP incretin khác của con người) và do đó hoạt động của GLP-1 ở người khác sinh lý không tăng cường có thời gian sống tương đối ngắn (<2 phút trong huyết tương) . Vì lý do này, tiêm tĩnh mạch GLP-1 ở dạng nguyên sinh dẫn đến giải phóng mặt bằng nhanh chóng đòi hỏi thay đổi cấu trúc axit amin để sử dụng điều trị và thời gian bán hủy kéo dài. Bên ngoài các tác động lên tuyến tụy, GLP-1 điều chỉnh đường tiêu hóa, nơi nó hoạt động như một chất ức chế mạnh mẽ của việc làm rỗng dạ dày và làm giảm lượng calo chuyển từ dạ dày đến ruột non xuống mức khoảng 1 K4 /min.Điều này dẫn đến cảm giác no tăng lên, giúp giảm cân. Trong não, GLP-1 được sản xuất tại địa phương trong một khu vực riêng biệt của não dưới và GLP-R được nhìn thấy trên hầu hết hệ thống thần kinh trung ương, ngăn chặn tiểu não và vỏ não.Mặc dù hầu hết các nghiên cứu đã được tiến hành trên động vật, GLP Cấu trúc axit amin -1 được duy trì trong tất cả các loài động vật có vú và do đó khái quát về tác dụng của nó đối với não người có khả năng tương tự nhau. Tiêm GLP-1 vào não ở chuột giúp ức chế sự thèm ăn, gây ác cảm vị giác và mang lại những thay đổi trong hành vi và trí nhớ. Một cách quan trọng, tiêm chất đối kháng GLP-R vào não chuột làm tăng đáng kể việc cho ăn và tăng cân ngay cả ở động vật được nuôi dưỡng tốt, do đó nhấn mạnh điểm GLP-R trong hệ thống thần kinh trung ương hoạt động sinh lý. Trong hệ thống tim mạch, GLP-1 cũng đã được tìm thấy là hoạt động sinh lý. Việc sử dụng liraglutide đã được chứng minh là cải thiện sự tăng sinh neointima sau khi động mạch vành bị tổn thương ở chuột mắc bệnh tiểu đường.Tác nhân tương tự cũng đã được chứng minh là làm giảm căng thẳng lưới nội chất và cải thiện chức năng nội mô ở những người mắc bệnh T2D và GLP-1 một vai trò trong con đường báo hiệu yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGFA).

1. Tổng quan về các chất đồng vận thụ thể GLP-1 dưới da hiện có

Exenatide là GLP-1RA đầu tiên được tung ra thị trường, nhận được sự chấp thuận của FDA vào năm 2005. Một số GLP-1 RA khác được theo dõi hàng ngày (liraglutide, lixisenatide) hoặc hàng tuần (kéo dài phóng thích, albiglutide, dulagut Albiglutide đã được bán trên thị trường từ năm 2014 nhưng đã ngừng sản xuất vào năm 2018 vì lý do thương mại và sẽ không được thảo luận ở đây. Tác dụng hạ đường huyết của các thuốc này không còn nghi ngờ gì nữa với mức giảm HbA1c trung bình dao động từ 0,3% đến 1,2% so với giả dược. Hiệu quả đường huyết này được bảo tồn bất kể nó được sử dụng như đơn trị liệu hay được thêm vào một hoặc một sự kết hợp của các thuốc hạ đường huyết. Sự cải thiện HbA1c có liên quan đến giảm cân đáng kể làm cho các tác nhân này hấp dẫn để điều trị cho những người bị T2D.

Do các yêu cầu của FDA về dữ liệu an toàn tim mạch với các liệu pháp hạ đường huyết mới, tất cả các tác nhân GLP-1RA đã trải qua các nghiên cứu về kết quả mạch máu, trong đó cung cấp dữ liệu quan trọng sẽ được tóm tắt ở đây cho từng tác nhân tiêm của nhóm.

1. Exenatide

Các tác động tim mạch của exenatide phóng thích đã được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) liên quan đến 14.752 cá nhân mắc bệnh T2D, trong đó> 70% bị bệnh tim mạch hiện tại (CVD) (EXSCEL) .24 Trong thời gian theo dõi trung bình là 3,2 năm. , exenatide đã được chứng minh là không thua kém giả dược (p <0,01) đối với điểm cuối tổng hợp chính của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không do sơ sinh hoặc đột quỵ không do sinh. Tuy nhiên, ưu thế đã bị bỏ lỡ trong phạm vi hẹp với HR là 0,91 (CI: 0,83 đến 1,00; p = 0,06 cho sự vượt trội).

1. Liraglutide

Thử nghiệm LEADER đã chọn ngẫu nhiên các cá nhân có nguy cơ cao mắc T2D thành liraglutide hoặc giả dược5 và ghi nhận 9340 bệnh nhân. Tất cả những người tham gia nghiên cứu có HbA1c cơ bản> 7% và 81% đã thành lập CVD. Các cá nhân đủ điều kiện nếu họ chưa ngây thơ với bất kỳ liệu pháp hạ đường huyết nào, đang dùng thuốc uống hoặc đang điều trị kết hợp với thuốc uống và insulin. Lúc 36 tháng, HbA1c đã giảm 0,4% (CI: .450,45 xuống .30,34) khi so sánh nhóm Liraglutide với giả dược. Có giảm 13% điểm cuối nguyên phát tổng hợp của tử vong do tim mạch, đột quỵ không do sinh hoặc nhồi máu cơ tim không gây tử vong (MI) [HR 0,87 (KTC 95%, 0,78 đến 0,97); p <0,001 đối với mức độ không thấp; p = 0,01 cho sự vượt trội].

1. Lixisenatide

Thử nghiệm ELIXA được thiết kế để đánh giá sự an toàn về tim mạch của lixisenatide ở những bệnh nhân mắc bệnh T2D có nguy cơ cao mắc hội chứng mạch vành cấp tính trong 180 ngày qua. RCT đa trung tâm này đã tuyển dụng 6068 cá nhân và sau 25 tháng theo dõi, cho thấy không kém hơn so với lixisenatide so với giả dược liên quan đến điểm cuối nguyên phát tổng hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, MI không sinh, đột quỵ không sinh và nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định [HR 1.02 (0.89 đến 1.17)]. Đáng chú ý, sự khác biệt về HbA1c giữa các nhóm nghiên cứu là .270,27% (95% CI 0,31 đến .220,22; p <0,001) trong tất cả các lần khám.

1. Dulaglutide

Thử nghiệm REWIND được công bố gần đây đã đánh giá tác động lên kết quả tim mạch của dulaglutide ở những bệnh nhân trên 50 tuổi mắc bệnh T2D và đã bị biến cố tim mạch trước đó hoặc đã xác định được các yếu tố nguy cơ. Một sự khác biệt lớn giữa thử nghiệm này và các nghiên cứu GLP-1RA khác là tỷ lệ thấp của những người mắc bệnh tim mạch (CVD) thấp ở mức 31%. Với 9901 người tham gia và thời gian theo dõi kéo dài 5,4 năm, kết quả chính giảm 12% (tổng hợp tử vong do tim mạch, đột quỵ không gây tử vong và MI không gây tử vong) [HR 0 · 88, 95% CI 0 · 79-0 · 99; p = 0 · 026]. Thật thú vị, tất cả các nguyên nhân và tử vong do tim mạch không khác nhau giữa các nhóm. HbA1c trung bình là 7,2% ở cả hai nhóm khi ghi danh với mức giảm 0,6% (CI 0 · 58 đến 0 · 65) được thấy ở những người dùng dulaglutide so với giả dược.

1. Semaglutide

Độ an toàn tim mạch của semaglutide dưới da được đánh giá trong thử nghiệm SUSTAIN-6. Thử nghiệm này đã tuyển dụng 3297 người tham gia, tất cả những người có T2D và HBA1C> 7% cơ bản, được chọn ngẫu nhiên hai liều semaglutide hoặc đối chứng. Cao đến 58,8% những người tham gia đã thành lập CVD mà không mắc bệnh thận mãn tính (CKD) với thêm 13,4% có cả CVD và CKD. Trong thời gian quan sát trung bình là 2,1 năm, điểm cuối tổng hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, MI không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong xảy ra ít thường xuyên hơn ở những người được điều trị bằng semaglutide (HR 0,74, CI 0,58 đến 0,95, p <0,001 đối với không thua kém và p = 0,02 cho sự vượt trội.) Về kiểm soát đường huyết, ở tuần 104, HbA1c trung bình đã giảm 0,7% ở liều 0,5 mg so với giả dược và 1,0% ở liều 1,0 mg, cả hai đều có ý nghĩa thống kê (p <0,001.) Những điểm chính liên quan đến đặc điểm cơ bản và kết quả nghiên cứu cho các thử nghiệm kết quả tim mạch chính ở GLP-1RA ở người được tóm tắt trong Bảng 1.

1. Khám phá về Semaglutide uống

Thời gian bán hủy ngắn của GLP-1 ở người do sự suy thoái của DPP-4 đã đặt ra một thách thức đối với việc sử dụng dược phẩm trong môi trường lâm sàng khi cần có nồng độ huyết tương cao và ổn định liên tục. Liên kết thuận nghịch với albumin bằng cách sử dụng dẫn xuất axit béo Một cách tiếp cận để bảo vệ GLP-1RA khỏi sự thoái hóa sớm trong huyết tương, các phương pháp được sử dụng để phát triển liraglutide và semaglutide. Dẫn xuất axit béo chuỗi dài và các vị trí thay thế axit amin cụ thể ngăn ngừa peptide khỏi sự thoái hóa DPP-4 và quá trình khử độc thận dẫn đến thời gian bán hủy kéo dài đáng kể cho cả liraglutide (13 giờ) và semaglutide (165 giờ) sau một lần tiêm ( Hình 1) .Thách thức để phát triển một chế phẩm uống cho semaglutide được mô tả bởi một peptide ưa nước, đại phân tử là dễ bị ảnh hưởng bởi pH thấp và các enzyme của dạ dày / ruột, cũng như sự hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Salcaprozate natri (SNAC) chất tăng cường thẩm thấu ruột được phát triển bởi công nghệ Emisphere (Eligen®; NJ, USA). Mặc dù chưa hiểu đầy đủ về cơ chế phân tử của SNAC về tính thấm của ruột, nhưng việc sử dụng SNAC để tăng sinh khả dụng đường uống của một số hormone peptide đã được chứng minh, bao gồm calcitonin cá hồi, hormone tuyến cận giáp, GLP1RA và peptide YY. SNAC đã được FDA cấp cho tình trạng an toàn khi sử dụng vitamin B12. Nghiên cứu dược động học về liều đơn và nhiều liều tăng dần của semaglutide uống một lần mỗi ngày ở các đối tượng khỏe mạnh và T2D cho thấy, ở trạng thái ổn định, thời gian bán hủy của semaglutide phối hợp với 300 mg SNAC là khoảng 160 giờ. Gần đây, một nghiên cứu cơ học sử dụng mô hình chó thắt ống môn vị cho thấy sự hấp thu semaglutide đường uống chủ yếu xảy ra thông qua con đường xuyên qua dạ dày. Các tác giả kết luận rằng SNAC ngăn chặn sự thoái hóa của dạ dày bằng cách trung hòa một môi trường vi mô pH thấp xung quanh viên thuốc, dẫn đến tăng ux semaglutide phụ thuộc vào niêm mạc dạ dày.  

1. So sánh hiệu quả và sự an toàn của Semaglutide và Liraglutide dạng tiêm hoặc Semaglutide

Để xác định hiệu quả và độ an toàn của semaglutide đường uống là đơn trị liệu, RCT 26 tuần, giai đoạn 3, mù đôi, kiểm soát giả dược (Pioneer-1) chủ yếu nhằm chứng minh sự vượt trội về đường huyết của semaglutide uống hàng ngày so với giả dược trong 703 người lớn với tuổi trung bình 55 ± 11 tuổi, BMI 31,8 ± 6,6 kg / m2, HbA1c ban đầu là 8,0 ± 0,7% (63 ± 8 mmol / mol) và thời gian mắc bệnh tiểu đường là 3,5 năm. Ở tuần 26, 3 mg, 7 mg và 14 mg semaglutide đường uống giảm đáng kể HbA1c từ đường cơ sở lần lượt là .90,9%, −1,2% và .41,4% so với −0,3% trong nhóm giả dược. Ngoài ra, ba liều semaglutide đường uống cũng giúp giảm trọng lượng cơ thể vượt trội ở mức -1,5 kg, - 2,3 kg và - 3,7 kg, so với −1,4 kg trong nhóm giả dược. Tỷ lệ chung của các tác dụng phụ và tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm hạ đường huyết là tương tự đối với cả semaglutide đường uống và giả dược; tuy nhiên, 7 mg và 14 mg semaglutide đường uống cho thấy tỷ lệ ngừng thuốc sớm cao hơn chủ yếu là do khiếu nại đường tiêu hóa.

Một câu hỏi quan trọng hơn là liệu việc chuẩn bị bằng miệng của semaglutide có hiệu quả như các chế phẩm tiêm của GLP-1RA hay không. Để trả lời điều này, các nghiên cứu trực tiếp so sánh semaglutide đường uống và liraglutide dưới da hoặc semaglutide đã được tiến hành. RCT mù đôi 52 tuần, giai đoạn 3 đã so sánh trực tiếp các tác dụng đường huyết và giảm trọng lượng cơ thể của semaglutide uống một lần mỗi ngày (tăng liều đến 14 mg) và liraglutide tiêm dưới da một lần mỗi ngày 1,8 mg) trong số 711 người T2D tham gia. Tuổi trung bình là 56 ± 10 tuổi, BMI 33,0 ± 6,3kg / m2, HbA1c8,0 ± 0,7%, và bệnh tiểu đường7,6 ± 5,5 tuổi và các cá nhân sử dụng liều metformin ổn định (> 1.500 mg hoặc dung nạp tối đa) có hoặc không Singapore Hơn nữa, semaglutide đường uống dẫn đến giảm cân vượt trội (−4,4 kg) so với liraglutide (−3,1 kg; p <0,01). Tuy nhiên, các tác dụng phụ dẫn đến ngừng sử dụng thuốc nghiên cứu sớm có lượng semaglutide uống (11%) khiêm tốn hơn so với liraglutide (9%), một sự khác biệt không đạt được ý nghĩa thống kê. Hầu hết các trường hợp ngừng là do khiếu nại đường tiêu hóa. Mặc dù chưa có nghiên cứu trực tiếp so sánh giữa hai chế phẩm semaglutide, thử nghiệm SUSTAIN-1 đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của semaglutide dưới da một lần so với giả dược ở 387 bệnh nhân T2D sử dụng thiết kế nghiên cứu tương tự -1,40. So sánh hai nghiên cứu độc lập này, semaglutide đường uống ở mức 14 mg / ngày tương tự 0,5 mg semaglutide dưới da về mặt đường huyết và hiệu quả cân nặng, cũng như các tác dụng phụ dẫn đến ngưng điều trị sớm.

1. So sánh hiệu quả và sự an toàn giữa Semaglutide và các chất so sánh khác (Empagliflozin, Sitagliptin)

Tác dụng đường huyết của semaglutide đường uống ít nhất có thể so sánh với các thuốc trị đái tháo đường uống khác và thậm chí có thể vượt trội hơn. SGLT-2i, một loại đặc biệt của các loại thuốc hạ glucose đường uống, đặc biệt thú vị với tác dụng của chúng đối với glycemia, cân nặng và bảo vệ tim mạch. RCT giai đoạn 52 tuần 3 được dán nhãn mở rộng (JBL-2) đã nghiên cứu 821 bệnh nhân T2D cần một tác nhân thứ hai sau metformin và chứng minh rằng 14 mg semaglutide uống một lần mỗi ngày vượt trội hơn 25 mg empagliflozin mỗi ngày một lần, đối với việc giảm HbA1c. Vào tuần 52, semaglutide và empagliflozin đường uống đã giảm HbA1c 1,3% và 0,8% (p <0,001), và giảm lần lượt 4,7 kg và .83,8 kg (p <0,05). Tỷ lệ các tác dụng phụ tương tự nhau giữa semaglutide đường uống (70,5%) và empagliflozin (69,2%), nhưng việc ngừng sử dụng sản phẩm thử nghiệm sớm hơn đáng kể so với semaglutide uống (11%) so với empagliflozin (4%).

Nói chung, các thuốc ức chế DPP-4 được coi là an toàn với ưu điểm là dung nạp tốt với các tác dụng phụ tối thiểu. Là một liệu pháp bổ sung vào năm 1864, người lớn T2D không được kiểm soát bằng metformin đơn độc hoặc với sulfonylurea (JBL-3), 7 mg và 14 mg semaglutide uống một lần mỗi ngày cao hơn 100 mg sitagliptin một lần mỗi ngày ở tuần thứ 26, về cả HbA1c và giảm cân (giảm HbA1c 1,0 và −1,3% so với .8 0,8%, tương ứng; đối với cả hai liều), với trọng lượng cơ thể giảm −2,2 và .13,1 kg so với .60,6 kg, tương ứng (p <0,01), trong khi 3 mg semaglutide uống không thua kém so với sitagliptin. Điều thú vị là tỷ lệ chung của bệnh nhân gặp phải ít nhất 1 sự kiện bất lợi là tương tự giữa các nhóm điều trị. Chỉ những đối tượng dùng 14 mg semaglutide đường uống có tác dụng phụ lớn hơn ở mức 11,6%, chủ yếu là đường tiêu hóa, dẫn đến ngừng thuốc sớm khi so sánh với những người dùng sitagliptin (5,2%). Phương pháp sử dụng liều, đặc biệt là semaglutide liều cao có thể không thực tế, đặc biệt là trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Phương pháp điều chỉnh liều có thể sử dụng được cho phép bệnh nhân leo thang hoặc giảm liều thuốc trên cơ sở dung nạp HbA1c và dung nạp đường tiêu hóa (NST-7) nhằm mục đích tối ưu hóa hiệu quả của từng người khi sử dụng semaglutide mỗi ngày một lần. một hoặc hai loại thuốc hạ glucose đường uống, so với 100 mg / ngày của sitagliptin.Trong nghiên cứu này, 9%, 30% và 59% số người tham gia đã nhận được 3 mg, 7 mg và 14 mg một lần- semaglutide uống hàng ngày cho đến tuần-52. HbA1c và giảm trọng lượng cơ thể có ý nghĩa lớn hơn đáng kể với nhóm semaglutide uống liều đáng tin cậy so với sitagliptin (thay đổi HbA1c từ đường cơ sở lần lượt là −1,3% so với .80,8%; ; p <0,0001.) Tuy nhiên, các tác dụng phụ tổng thể và ngừng thuốc sớm do tác dụng phụ vẫn cao hơn ở nhóm semaglutide đường uống mặc dù có thể điều chỉnh liều khả thi. Chi tiết về các nghiên cứu của Pioneer liên quan đến hiệu quả và sự an toàn của semaglutide đường uống ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 được tóm tắt trong Bảng 2.

1. So sánh kết quả tim mạch giữa Semaglutide đường uống và GLP-1RA dạng tiêm khác

Trong khi hầu hết GLP-1RA tiêm đều cho thấy sự vượt trội so với giả dược về kết quả mạch máu tổng hợp nguyên phát, như chi tiết trước đó, semaglutide đường uống (Pioneer-6) chỉ khẳng định không thua kém so với giả dược. Tóm lại, 3183 người tham gia mắc bệnh T2D, tuổi trung bình 66 ± 7 tuổi, có nghĩa là bệnh tiểu đường có thời gian 14,9 ± 8,5 năm và có nghĩa là HbA1c 8.2 ± 1.6% được phân ngẫu nhiên vào semaglutide hoặc giả dược. Phần lớn là những người lớn tuổi hơn 50 tuổi với CVD hoặc CKD đã thành lập (85%). Thời gian theo dõi trung bình của thử nghiệm tương đối ngắn ở mức 15,9 tháng. Nhìn chung, 99,7% số người tham gia đã hoàn thành thử nghiệm trong đó 84,7% hoàn thành chế độ thử nghiệm với chế độ semaglutide đường uống và 90,1% với giả dược. Hầu hết những người tham gia (82,1%) được chỉ định sử dụng semaglutide đường uống và hoàn thành thử nghiệm đã nhận được liều 14 mg vào cuối thời gian điều trị. Vào cuối thử nghiệm, HbA1c giảm nhiều hơn trong semaglutide đường uống so với nhóm giả dược (−1.0 so với .30.3%) cũng như trọng lượng cơ thể (−4.2 so với .80.8 kg). Các biến cố tim mạch lớn xảy ra ở 3,8% số người tham gia nhóm semaglutide đường uống và 4,8% ở nhóm giả dược (HR: 0,79, CI: 0,57 đến 1,11; p <0,001 đối với bệnh nhân không thấp hơn; p = 0,17 cho sự vượt trội). Điều thú vị là, trong khi các trường hợp không gây tử vong không có sự khác biệt đáng kể, semaglutide đường uống rõ ràng làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân (HR: 0,51, CI: 0,31 đến 0,84) hoặc nguyên nhân tim mạch (HR: 0,49, CI: 0,27 đến 0,92). Cần lưu ý rằng kích thước mẫu được tính cho thiết kế nghiên cứu không thua kém có thể không cung cấp một sức mạnh đủ để phát hiện sự vượt trội. Quan trọng hơn các giá trị p, semaglutide đường uống cho thấy một xu hướng tích cực đối với việc giảm kết quả tổng hợp ban đầu, tương tự như những gì được quan sát với dạng tiêm. Thật thú vị, đối với các phân tích kết cục thứ phát, semaglutide đường uống có liên quan mạnh mẽ đến tất cả các nguyên nhân và giảm tử vong do tim mạch nhưng không gây tử vong trong khi dulaglutide và semaglutide dưới da chủ yếu làm giảm đột quỵ không gây tử vong nhưng không gây tử vong. Liraglutide là một tác nhân khác trong lớp cho thấy giảm tỷ lệ tử vong tương tự nhưng ở mức độ thấp hơn so với semaglutide đường uống. Tác dụng của GLP-1RA đối với kết quả tim mạch không hoàn toàn đồng nhất giữa các nghiên cứu, có thể liên quan đến dân số được nghiên cứu và thời gian theo dõi hoặc đơn giản là do sự khác biệt tinh tế giữa các tác nhân. Tuy nhiên, nói chung, kết quả từ các nghiên cứu về kết quả tim mạch truyền tải một thông điệp quan trọng rằng cả GLP-1RA dạng uống và dạng tiêm có thể có tác dụng chính đối với kết quả tim mạch ở những người mắc bệnh T2D.

1. Semaglutide uống trong quần thể đặc biệt

Semaglutide được chuyển hóa trong huyết tương thông qua sự phân giải protein của xương sống peptide và quá trình oxy hóa beta của chuỗi axit béo.Tuy nhiên, các sản phẩm thoái hóa của semaglutide được bài tiết qua nước tiểu và phân (chiếm 53,1% và 18,6% liều SC tương ứng) ngụ ý rằng thận và gan có liên quan đến việc loại bỏ thuốc. Hai nghiên cứu dược động học về semaglutide đường uống ở những đối tượng bị suy thận hoặc gan đã cung cấp thông tin quan trọng liên quan đến an toàn, dung nạp và điều trị liều trong các quần thể đó. Họ đã rút ra một kết luận rằng semaglutide đường uống được dung nạp tốt ở tất cả các nhóm suy thận hoặc gan. Không có mối lo ngại về an toàn nào được xác định và việc điều chỉnh liều không được bảo đảm ở những người bị suy thận hoặc gan. RCT giai đoạn 3 của liệu pháp bổ sung semaglutide đường uống đánh giá hiệu quả và độ an toàn của semaglutide đường uống ở các đối tượng T2D với suy thận vừa phải (JBL-5) đã chứng minh sự cải thiện HbA1c lớn hơn đáng kể so với mức tăng của HbA1c. Tuy nhiên, các đối tượng sử dụng semaglutide đường uống có tác dụng phụ cao hơn đáng kể (75% so với 68%) và tỷ lệ ngừng thuốc sớm (15% so với 5%), chủ yếu là do tác dụng phụ đường tiêu hóa. Semaglutide đường uống có khả năng mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân T2D đặc biệt là suy thận hoặc gan, trong đó các lựa chọn cho các thuốc giảm glucose đường uống bị hạn chế.

1. Tác dụng phụ và các sự kiện bất lợi liên quan đến GLP-1 RA

Tác dụng phụ phổ biến nhất của GLP-1RA là rối loạn tiêu hóa. Thật vậy, tổng cộng 6,8% số người tham gia đã ngừng sử dụng semaglutide đường uống do những tác động này.Một tác dụng phụ tương tự được nhìn thấy trên toàn lớp. Tỷ lệ hạ đường huyết nặng đã được nghiên cứu trong tất cả các thử nghiệm về kết quả tim mạch chính đã ngăn chặn ELIXA. Chỉ có thử nghiệm LEADER báo cáo tỷ lệ hạ đường huyết nặng đáng kể, mặc dù tỷ lệ biến cố tương đối thấp và do kết hợp với điều trị bằng insulin. Từ lâu đã có một mối quan tâm trong cộng đồng khoa học về nguy cơ viêm tụy và ung thư tuyến tụy ở những người sử dụng GLP-1RA và các chất ức chế DPP-4 có liên quan. Điều này phần lớn bắt nguồn từ các nghiên cứu động vật sớm, tuy nhiên, dữ liệu từ tim mạch lớn thử nghiệm kết quả không hỗ trợ một liên kết nhân quả ở người. Thật vậy, một phân tích tổng hợp của 4 thử nghiệm lớn bao gồm hơn 30.000 người tham gia cho thấy không có nguy cơ mắc viêm tụy cấp hoặc ung thư tuyến tụy ở những người dùng GLP-1RA so với giả dược. Những lo ngại cũng được đưa ra về mối liên hệ có thể có giữa tuyến giáp tủy hiếm gặp carcinoma (MTC) và việc sử dụng các tác nhân được thảo luận trong bài viết này. Một tỷ lệ lớn các trường hợp mắc bệnh hiếm gặp này là một phần của hội chứng di truyền, phổ biến nhất là đa u thần kinh nội tiết loại 2 (MEN-2). Đáng chú ý, tỷ lệ mắc MTC rất thấp trong tất cả các thử nghiệm kết quả tim mạch lớn mà không có sự gia tăng đáng kể nào ở những người được điều trị GLP-1RA, mặc dù cần nhấn mạnh rằng một số thử nghiệm đã có tiền sử gia đình là MEN-2 như một tiêu chí loại trừ. Những lo ngại về mối liên hệ giữa GLP-1 và ung thư biểu mô tuyến giáp nhú (PTC) phổ biến hơn cũng đã được nêu ra khi các tế bào của dòng này biểu hiện GLP-R nhiều hơn mô tuyến giáp bình thường mặc dù bằng chứng cho thấy việc sử dụng các loại thuốc này ở người gây ra tế bào tăng lên tăng sinh là không kết luận. Tương tự như MTC, không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy PTC phổ biến hơn ở những người sử dụng GLP-1RA trong các thử nghiệm kết quả tim mạch lớn được thảo luận trong tổng quan này. Mối liên quan giữa việc sử dụng GLP-1RA và sự phát triển và / hoặc tiến triển của bệnh võng mạc tiểu đường là một điều gì đó xảy ra trong trường hợp mắc bệnh võng mạc ở những người dùng semaglutide đường uống ở JBL-6; tuy nhiên, hơn 75% những người này không cần điều trị thêm. Sự gia tăng số lượng bệnh lý võng mạc đã được ghi nhận bằng liraglutide dulaglutide, và một sự khác biệt đáng kể về bệnh võng mạc đã được tìm thấy với semaglutide tiêm. , một phân tích tổng hợp mạng năm 2018 đã xem xét các biến chứng võng mạc được báo cáo trong các nghiên cứu điều tra tất cả các nhóm điều trị không dùng insulin chính cho T2D ngoài metformin. Các tác giả kết luận rằng mối liên quan giữa các liệu pháp GLP-1RA và bệnh võng mạc là không chắc chắn và do đó vẫn là một khu vực để điều tra. Tóm tắt về các tác dụng phụ và tác dụng phụ được báo cáo trong các thử nghiệm kết quả tim mạch chính ở GLP-1RA của con người được thể hiện trong Bảng 3.

Khuyến cáo lâm sàng Semaglutide đường uống đã được chứng minh là hiệu quả trong việc hạ thấp mức glucose và nói chung là dung nạp tốt. Hơn nữa, an toàn tim mạch đã được đảm bảo sau kết quả của nghiên cứu Pioneer-6. Do đó, semaglutide đường uống có thể được coi là hợp lý như một loại thuốc khác trong nhóm GLP-1RA để điều trị cho bệnh nhân T2D. Semaglutide đường uống nên được coi là liệu pháp thứ hai sau metformin, đặc biệt khi cân nặng là vấn đề và có thể ở những người có nguy cơ tim mạch cao hơn. Semaglutide đường uống cũng có thể mang lại lợi ích bổ sung so với GLP-1RA tiêm khác với nỗi sợ tiêm hoặc cần sự trợ giúp từ người chăm sóc. Phản biện là SGLT-2i có thể có liên quan đến casein mạnh hơn đối với bảo vệ tim mạch, đặc biệt là giảm nhập viện suy tim, nhưng những tác nhân này có thể gây ra vấn đề ở những người mắc bệnh lý đường tiết niệu hoặc suy thận nặng. Ngoài ra, tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của bệnh nhiễm toan đái tháo đường có thể cản trở việc sử dụng của họ đặc biệt ở những người có thời gian mắc bệnh tiểu đường lâu hơn và dự trữ tế bào beta hạn chế. Sự gia tăng các phương pháp điều trị hạ đường huyết với phương pháp điều trị tim mạch thuận lợi đã cách mạng hóa việc điều trị T2D và nhược điểm chính là chi phí cao liên quan đến các liệu pháp mới hơn. Việc bổ sung semaglutide đường uống là một bước tiến quan trọng bằng cách đưa ra một liệu pháp hạ đường huyết bằng đường uống làm giảm nồng độ glucose hiệu quả trong khi tránh hạ đường huyết và có tác dụng tích cực đối với cân nặng và nguy cơ tim mạch. Trong khi việc điều trị bệnh tiểu đường đang trở nên phức tạp hơn, kết quả lâu dài của những người mắc bệnh này đã cải thiện đáng kể thứ phát sau sự phát triển liên tục của thuốc hạ đường huyết và semagliutide đường uống thể hiện sự bổ sung đáng hoan nghênh vào danh sách thuốc hạ đường huyết.

Chữ viết tắt

CKD: bệnh thận mãn tính; CVD: bệnh tim mạch; DPP-4: dipeptidyl peptidase-4; FDA: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm; GLP-1: peptide giống glucagon-1; GLP-1RA:GLP-1receptoragonists; GLP-R: GLP-thụ thể; MEN-2: đa nhân nội tiết loại 2; MI: nhồi máu cơ tim;MTC: ung thư biểu mô tuyến giáp tủy; PTC: ung thư biểu mô tuyến giáp nhú; RCT: thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát;SGLT-2i: chất ức chế protein vận chuyển natri-glucose 2; SNAC: natri N- [8- (2-hydroxybenzoyl) aminocaprylate]; T2D: tiểu đường tuýp 2; UKPDS: Nghiên cứu Đái tháo đường ở Vương quốc Anh.