Tổng quan

Sinh khả dụng đường uống của các dược chất thuộc bảng phân loại BCS (bảng hệ thống phân loại sinh học) loại II có độ hòa tan thấp và khả năng thấm bị hạn chế bởi giai đoạn hòa tan dược chất từ các chế phẩm thuốc. Mặc dù phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là một cách hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng ở miệng, nhưng đòi hỏi những nghiên cứu sâu rộng để thiết lập hồ sơ an toàn của các tiền thuốc ở người. Nhằm mục tiêu tăng thị phần các sản phẩm thuốc uống, nhiều công nghệ được phát triển để tăng sinh khả dụng bằng đường uống của các thuốc hòa tan kém sử dụng các tá dược đã được chấp thuận hoặc GRAS (được coi là an toàn). Bài báo này tóm tắt mô tả các công nghệ chính như micronization, nanosizing, kỹ thuật tinh thể, phân tán rắn, cyclodextrins, hạt nano lipid rắn và các hệ thống phân phối keo khác với một vài báo cáo nghiên cứu liên quan.

Giới thiệu

Đường uống là cách thuận tiện nhất và thường sử dụng trong việc phân phối thuốc vì nó dễ uống, bệnh nhân tuân thủ cao, hiệu quả về chi phí, hạn chế tối thiểu sự gượng ép vô ích và tính linh hoạt trong việc thiết kế dạng liều. Do đó, nhiều công ty dược phẩm thuốc generic có khuynh hướng sản xuất nhiều sản phẩm thuốc uống tương đương sinh học. Chi phí và thời gian cao trong việc phát triển thuốc mới, sự hết hạn của các bằng sáng chế cho một số lượng đáng kể các phân tử thuốc, sự dễ dàng trong sản xuất và sẵn có của công nghệ để sản xuất các sản phẩm thuốc uống cũng đang dẫn dắt các công ty dược phẩm thông thường đối với việc phát triển các dạng liều uống tương đương sinh học. Tuy nhiên, thách thức lớn nhất với việc thiết kế các dạng thuốc uống chính là sinh khả dụng kém của chúng. Sinh khả dụng đường uống của thuốc phụ thuộc một số yếu tố bao gồm độ tan trong nước, tính thấm, tốc độ hòa tan, chuyển hóa lần đầu tiên, sự chuyển hóa tiền hệ thống và sự nhạy cảm với các cơ chế thải trừ (Sakaeda và cộng sự, 2001. Vieth et al, 2004; Wenlock và cộng sự, 2003). Nguyên nhân thường gặp nhất của tính sinh khả dụng đường uống thấp do khả năng hòa tan thấp và độ thấm thấp (Vieth et al., 2004). Nghiên cứu dược phẩm hàng đầu nhằm tìm hiểu nguyên nhân dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp đã dẫn tới sự phát triển của các công nghệ mới để giải quyết những thách thức này. Một trong những kỹ thuật này là thiết kế một tiền thuốc với yêu cầu về các đặc tính hóa lý cần thiết để cải thiện sinh khả dụng đường uống (Ettmayer và cộng sự, 2004). Ví dụ, phương pháp tiền thuốc kết quả đã làm tăng khả dụng sinh học của etilevodopa, caepecitabine, oseltamivir, docarpamine và simvastatin (Djaldetti và cộng sự, 2003. Hayden et.al., 2000; Mauro, 1993; Milano và cộng sự, 2004; Yoshikawa và cộng sự, 1995). Đối với các loại thuốc BCS loại IV có độ hòa tan thấp và tính thấm kém và các thuốc BCS loại III có độ hòa tan cao và tính thẩm thấp thì phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là lựa chọn tốt nhất để tăng sinh khả dụng của chúng (Gomez-Orellana, 2005). Mặc dù phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là một cách hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng của các loại thuốc BCS loại II, nhưng nó đòi hỏi nghiên cứu sâu rộng để thiết lập hồ sơ an toàn về các chất tiền thuốc ở người, dẫn đến thất bại. Hơn nữa, hạn chế của phương pháp tiếp cận này là giảm độ tan của tiền thuốc. Trong thị trường hiện nay, hơn 40% các sản phẩm thuốc uống có chứa các thuốc hòa tan không tốt, và trong số dược liệu, tỷ lệ này là trên 30% (Giliyar và cộng sự, 2006; Lipinski và cộng sự, 2001). Đối với các loại thuốc BCS loại II có độ hòa tan thấp và độ thấm hợp lý, bước hòa tan thuốc là bước hạn chế quá trình hấp thu thuốc. Khi dùng như dạng liều uống, chế phẩm dược phẩm đóng một vai trò quan trọng trong việc hấp thu các thuốc này từ đường tiêu hóa.

Một loạt các công thức dược phẩm được sử dụng để tăng sinh khả dụng sinh học của các loại thuốc BCS class II. Họ sử dụng tá dược đã được phê duyệt và tài liệu GRAS. Điều này làm giảm chi phí và thời gian phát triển. Các công nghệ chính để đạt được tính sinh khả dụng đường uống cao hơn của thuốc có độ hòa tan trong nước kém bao gồm việc sử dụng bột siêu mịn micro hóa, nano hóa, kỹ thuật tinh thể, hệ phân tán rắn, cyclodextrins, các hạt nano lipid rắn và các hệ thống phân phối keo khác như vi nhũ tương, các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa , các hệ thống phân phối thuốc tự vi nhũ hóa và liposome (Fahr và Liu, 2007, Gomez-Orellana, 2005). Đây là một đánh giá ngắn gọn về các công nghệ cùng với một vài báo cáo được trình bày để nhấn mạnh tầm quan trọng của chúng trong việc nâng cao sinh khả dụng của các loại thuốc hòa tan kém.

Micro hóa

Sinh khả dụng của thuốc được trình bày dưới dạng rắn có thể phụ thuộc chủ yếu vào kích thước, sự phân bố kích thước và hình thái học của các hạt. Điều này là do diện tích bề mặt của các hạt thuốc tăng lên để có thể hòa tan. Do đó, một loạt các công nghệ micronization như sấy phun, đông khô, kết tinh và quy trình nghiền đã được phát triển để giảm kích thước hạt. Tuy nhiên những bất lợi liên quan đến các công nghệ truyền thống này là sản xuất các hạt thô có sự phân bố kích thước rộng, chất lượng của sản phẩm giảm do nhiệt hoặc tác động cơ học và các hạt bị nhiễm dung môi độc hại. Trong thời gian gần đây, các công nghệ SCF(chất lỏng siêu tới hạn) được phát triển để khắc phục những bất lợi này để tạo ra một sản phẩm thuốc không có dung môi với sự cải thiện hòa tan, sinh khả dụng và sự ổn định (Kompella và Koushik, 2001; Vemavarapu và cộng sự, 2005; York, 1999). Các công nghệ SCF đã được chứng minh là tạo ra những hạt có hàm lượng dung môi dư dưới mức FDA cho phép (Steckel và cộng sự, 1997). Hơn nữa, hình thái học và độ tinh khiết tinh thể của các hạt cho thấy tốt hơn so với sử dụng một số quy trình thông thường khác (Beach và cộng sự, 1999).
Các quy trình SCF khác nhau là: Hệ thống chống ăn mòn siêu tới hạn (SAS), Giải pháp mở rộng hòa tan nhanh siêu tới hạn (RESS), tạo hạt từ các hệ thống bão hòa khí (PGSS), Hệ thống chống ăn mòn khí (GAS), kết tụ bằng cách sử dụng quá trình nén chống ăn mòn (PCA) Sự phân tán bởi các chất lỏng siêu tới hạn (SEDS).…vv.Trong tất cả các quá trình này, SCF về cơ bản hoạt động như là tác nhân kết tụ để tạo các hạt thuốc không có dung môi. Trong RESS, nó hoạt động như một dung môi trong khi ở SAS, PCA và SEDS nó hoạt động như một biện pháp chống ăn mòn. Thông thường, trong quá trình SAS, hỗn hợp thuốc và chất mang được hòa tan trong dung môi, rồi phun qua một vòi phun vào buồng áp suất cao chứa SCF. Khi mỗi giọt được hình thành trong bình áp suất cao, SCF dung môi bị loại đi để lại một loại bột thuốc không chứa dung môi. Bằng cách điều chỉnh nhiệt độ, áp suất và nồng độ chất lỏng siêu tới hạn, và thiết kế vòi phun, chúng ta có thể tạo ra một loạt các kích cỡ bột. Một số lượng lớn các báo cáo xuất hiện trong các tài liệu trong đó công nghệ SCF được sử dụng để cải thiện tỷ lệ hòa tan của thuốc như nifedipine, felodipine, fenofibrate, atorvastatin, itraconazole, budesonid và carbamazepine (Kerc và cộng sự, 1999; Kim và cộng sự, 2008 Lee và cộng sự, 2005, Liu và cộng sự, 2007, Salmaso và cộng sự, 2009, SencarBozic và cộng sự, 1997, Sethia và Squillante, 2002; Yamanaka và Leong, 2008). Việc mở rộng các công nghệ SCF mới này đang trên đường cho sản xuất công nghiệp của các hạt siêu mịn micro hóa trong việc phân phối thuốc

Nano hóa

Điều này bao gồm kĩ thuật làm giảm kích thước hạt thuốc xuống dưới hạng micro. Những tiến bộ trong công nghệ nghiền đã làm cho nó có thể tạo ra các hạt thuốc ở khoảng 100 - 200 nm theo cách tái sản xuất. Trong khi giảm kích thước hạt đã được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm trong nhiều thập kỷ, việc hạt nano có thể giúp tăng cường tỷ lệ hòa tan. Nano hóa liên quan đến việc ăn mòn cơ học để làm cho các hạt tinh thể lớn thành các hạt nano. Công nghệ nghiền NanoCrystal® của Elan và công nghệ đồng nhất áp suất cao của Dissocubes® của SkyePharma sử dụng những nguyên tắc này để sản xuất hạt nano (Keck và Muller, 2006; Merisko-Liversidge và cộng sự, 2003; Muller và cộng sự, 2001). Một yêu cầu quan trọng là các hạt nano cần được ổn định và tính toán chặt chẽ để giữ được bản chất và các tính chất của chúng (Merisko- Liversidge và cộng sự, 2003). Điều này đạt được với các chất hoạt động bề mặt hoặc polyme trong thiết bị nano treo có thể được chế biến tiếp thành các dạng liều chuẩn như viên nang hoặc viên nén thích hợp cho việc uống. Những dạng bào chế nano làm tăng tỷ lệ hòa tan các hợp chất của thuốc và tăng cường cho các công nghệ khác được sử dụng để tăng sinh khả dụng của các hợp chất ít tan (dược chất thuộc BCS loại II và IV) như các chất tăng cường độ hòa tan (chất diện hoạt), viên nang chứa chất lỏng hoặc hệ phân tán rắn trong trạng thái vô định hình của chúng (Kesisoglou et al, 2007).

Công nghệ NanoCrystal® của Elan có thể làm giảm kích thước tinh thể xuống <100-250 nm. Hạn chế của kỹ thuật này là quá trình nghiền thường đòi hỏi phải nghiền hàng giờ để đạt được kích thước mong muốn. Trong phương pháp đồng nhất áp suất cao, một sản phẩm nghiền được phân tán trong dung dịch chất hoạt động bề mặt bằng cách khuấy tốc độ cao. Hệ thống hỗn dịch thô thu được được đi qua một thiết bị đồng nhất hóa áp suất cao, áp suất thường là 1500 bar và trải qua 3 - 10 chu kỳ đồng nhất. Hỗn dịch được đi qua một khe hẹp trong máy đồng nhất áp suất cao. Do khoảng cách chật hẹp, vận tốc dòng chảy của hỗn dịch tăng lên rất nhiều, có nghĩa là áp suất chất lỏng động tăng lên. Đồng thời, áp suất tĩnh trên chất lỏng giảm xuống dưới điểm sôi của nước ở nhiệt độ phòng. Do đó, nước bắt đầu sôi ở nhiệt độ phòng do áp suất cao, và bong bóng khí được hình thành, bay hơi khi chất lỏng rời khoảng cách đồng nhất. Những lực bong bóng này đủ mạnh để phá vỡ các hạt nhỏ dược chất thành các hạt nano dược chất (Muller và cộng sự, 2001). Nhiều báo cáo trong tài liệu đã chứng minh lợi thế của các phương pháp nano trên các chất có micron hóa để cải thiện sinh khả dụng đường uống (Dai et al., 2007, Fakes và cộng sự, 2009, Yang và cộng sự, 2010). Thành công của các công nghệ nano hóa được đánh giá bởi khả năng tiếp cận của thuốc như sirolimus, fenofibrate, aprepitant và megestrol acetate (Kesisoglou và cộng sự, 2007). Trước khi xem xét việc ứng dụng nano hóa để nâng cao sinh khả dụng đường uống, các đặc tính sinh học của thuốc cần được đánh giá cẩn thận. Thuốc mà tỷ lệ hòa tan là bước giới hạn hấp thu là những ứng cử viên tốt nhất cho việc nano hóa. Người ta dự đoán rằng việc nano hóa sẽ thu hút sự quan tâm ngày càng tăng trong việc xây dựng các dạng thuốc uống hòa tan nhanh.

Kỹ thuật kết tinh

Diện tích bề mặt của thuốc sẵn có để giải phóng phụ thuộc vào kích thước hạt và khả năng thấm ướt bởi dịch chất lỏng. Kích thước hạt này, vốn rất quan trọng đối với tốc độ hòa tan thuốc, phụ thuộc vào điều kiện của quá trình kết tinh hoặc trên các phương pháp nghiền như nghiền tác động và sản xuất năng lượng chất lỏng. Các kỹ thuật nghiền có thể tạo ra các hạt không đồng nhất cao, có tính nặng và liên kết, với tiềm năng gây ra các vấn đề trong quá trình định hướng và trình diện sản phẩm. Do đó các kỹ thuật kết tinh được phát triển để kiểm soát sự kết tinh của thuốc để tạo ra các loại bột có độ tinh khiết cao với sự phân bố kích thước hạt xác định rõ ràng, đặc tính kết tinh, dạng kết tinh (kết tinh hoặc vô định hình), bản chất bề mặt và năng lượng bề mặt (Blagden và cộng sự, 2007 ). Bằng cách kiểm soát các điều kiện kết tinh (sử dụng các dung môi khác nhau hoặc thay đổi tốc độ khuấy hoặc thêm các thành phần khác để kết tinh hóa dung dịch), có thể pha chế các tinh thể với sự sắp xếp đóng gói khác nhau; các tinh thể như vậy được gọi là đa hình. Kết quả là các dạng đa hình cho cùng một loại thuốc có thể khác nhau về các tính chất lý hoá của chúng như độ tan, tốc độ hòa tan, điểm nóng chảy và tính ổn định. Hầu hết các thuốc tồn tại ở cấu trúc đa hình, cấu trúc đa hình phát triển bởi ổn định nhiệt nhất và để đảm bảo được sinh khả dụng của sản phẩm trong suốt thời hạn sử dụng dưới nhiều điều kiện bảo quản thực tế. Một ví dụ điển hình về sự ổn định về tính đa hình trên sinh khả dụng là của các hợp chất chloraphenicol palmitate. Kết quả cho thấy dạng kết tinh α ổn định của palmitam cloramphenical tạo ra nồng độ huyết thanh thấp, trong khi đó, dạng kết tinh β cho thấy nồng độ huyết thanh tăng cao hơn khi dùng cùng một liều (Aguiar và cộng sự, 1967). Trong một nghiên cứu khác, người ta thấy rằng viên nén được điều chế từ dạng A của oxytetracycline hòa tan chậm hơn đáng kể so với viên nén có hình thức B của cùng một loại thuốc (Liebenberg và cộng sự, 1999). Các viên nén có dạng dạng A đã biểu hiện sự giải phóng 55% ở thời điểm 30 phút, trong khi các viên nén có dạng B đã thể hiện sự giải phóng gần như hoàn toàn (95%) cùng một lúc (30 phút)

Phương pháp tiếp cận kỹ thuật kết tinh cũng bao gồm việc bào chế dạng hydrat hóa và solvat hóa để tăng tỷ lệ hòa tan. Trong quá trình kết tinh, có thể bẫy các phân tử của dung môi trong lưới. Nếu dung môi được sử dụng là nước, vật liệu được mô tả như hydrat. Nếu các dung môi khác với nước có trong một mạng lưới tinh thể, vật liệu được gọi là solvate. Tỉ lệ hòa tan và độ tan của thuốc có thể khác biệt đáng kể đối với các solvat khác nhau. Ví dụ, glibenclamide đã được cô lập như là pentanol và toluene solvates, và các solvates này có độ tan và hòa tan cao hơn hai dạng đa hình không solvat hóa (Suleiman và Najib, 1989). Hydrat có tốc độ hòa tan nhanh hơn hoặc chậm hơn so với dạng khan. Tình huống thông thường nhất là dạng khan có tỷ lệ hòa tan nhanh hơn hydrat. Ví dụ, tỷ lệ hòa tan của theophylline khan nhanh hơn dạng hydrat (Shefter và Higuchi, 1963). Trong một số trường hợp, dạng hydrat của thuốc có thể cho thấy tỷ lệ hòa tan nhanh hơn dạng khan của nó. Erythromycin dihyrate đã được tìm thấy có sự khác biệt đáng kể trong tỷ lệ hòa tan khi so sánh với dạng monohydrate và dạng khan (Allen và cộng sự, 1978). Nói chung, không nên dùng solvates cho thuốc và dược phẩm vì sự tồn tại của các dư lượng chất cation hữu cơ có thể độc hại.

Kỹ thuật kết tinh cung cấp một số cách thức để tăng độ hòa tan và tỷ lệ hòa tan, có thể được thông qua các kiến thức sâu về các quá trình kết tinh và các thông số đặc tính của các dược chất . Quá trình này liên quan đến việc hòa tan thuốc trong dung môi và làm nó kết tủa một cách có kiểm soát để tạo ra các hạt nano thông qua điều kiện của chất chống solvat (thường là nước) (Blagden và cộng sự, 2007). Công nghệ này được cung cấp bởi DowPharma (Midland, MI, USA) và BASF Pharma Solutions (Florham Park, NJ, USA). Công nghệ đồng tinh thể trong ngành dược mở ra một con đường mới để giải quyết các vấn đề của thuốc hòa tan kém. Chúng chứa hai hoặc nhiều phân tử riêng biệt được sắp xếp để tạo ra một dạng tinh thể mới có đặc tính thường cao hơn các phân tử của mỗi thực thể riêng biệt. Các đồng tinh thể được hình thành giữa một loại thuốc phân tử hoặc ion và một tinh thể. Đồng tinh thể là chất rắn trong các điều kiện môi trường xung quanh (Vishweshwar et al., 2006). Những chất này được điều chế bằng cách bốc hơi chậm từ dung dịch thuốc có chứa một lượng chất hóa học của các thành phần (chất tạo thành cocristin); tuy nhiên, thăng hoa, phát triển từ chảy lỏng, hoặc sản phẩm tạo thành của hai hoặc nhiều chất được mài trong khuôn dạng rắn của một máy nghiền bi cũng là phương pháp thích hợp (đối với các dạng tinh thể hiện có của carbamazepine về độ ổn định, sự hòa tan, sự ổn định của huyền phù và sự hấp thu qua đường miệng ở chó (Hickey et al., 2007). Trong một nghiên cứu khác, fluoxetine HCl: succinic acid cocrystal đã cho thấy sự tăng độ tan trong nước khoảng gần 2 lần sau khi chỉ 5 phút (Childs và cộng sự, 2004). Một số dược chất ổn định như itraconazole và axit 1,4-dicarboxylic đã được tổng hợp và đặc trưng về tinh thể học (Remenar và cộng sự, 2003). Cần lưu ý rằng itraconazole: L-malic acid cocrystal có cùng cấu trúc giải phóng tương tự như công thức được đưa ra thị trường.

Các phương pháp kết tinh truyền thống bao gồm thăng hoa, kết tinh hóa từ các giải pháp, bay hơi, xử lý nhiệt, khử solvat hóa, hoặc mài / xay xát. Các chất này đang được thay thế bằng các phương pháp mới của các kỹ thuật tinh thể kỹ thuật như công nghệ SCF (Moribe và cộng sự, 2008, Pasquali và cộng sự, 2008) để sản xuất các chất rắn dược phẩm có tỷ lệ hòa tan mong muốn và tính ổn định. Quá trình hình thành tinh thể tan chảy là một công nghệ mới nổi khác sử dụng năng lượng siêu âm để tạo ra những hạt hòa tan nhanh cho những phân tử thuốc kị nước (Paradkar et al., 2006). Dựa vào những báo cáo thú vị này, có vẻ như kỹ thuật kỹ thuật kết tinh cần được khai thác nhiều hơn để tăng tỷ lệ hòa tan các thuốc hòa tan kém.

Phân tán rắn

Diện tích bề mặt hiệu quả là một trong những yếu tố quan trọng làm tăng tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém. Ngoài các công nghệ micro hóa và nano hóa, như đã mô tả ở trên, hệ phân tán rắn là cách khác để tăng cường bề mặt hiệu quả có sẵn để hòa tan (Chiou và Riegelman, 1971; Serajuddin, 1999). Hệ phân tán rắn liên quan đến sự phân tán của một hoặc nhiều dược chất trong một chất mang hoặc hệ cốt trơ ở trạng thái rắn. Các chất này thường được điều chế bằng cách nung nóng hỗn hợp của thuốc và chất mang vào trạng thái nóng chảy, tiếp theo là tái tạo bằng cách làm lạnh. Hệ phân tán rắn của nitrendipine được điều chế bằng phương pháp trộn tan chảy bằng cách sử dụng các hạt silica khi chất mang biểu hiện đặc tính giải phóng đáng kể so với các tinh thể nitrendipin ban đầu (Wang và cộng sự, 2006). Phương pháp nóng chảy này thường đòi hỏi nhiệt độ tương đối cao (>100°C), có thể dẫn đến sự thoái hóa nhiệt của thuốc. Phương pháp bốc hơi dung môi là một kỹ thuật khác để bào chế hệ phân tán rắn liên quan đến việc hoà tan các thành phần trong một thể tích dung môi hòa tan vào nhau và sau đó bay hơi. Đôi khi, thuốc được hòa tan trong một dung môi như propylen glycol và dung dịch thu được được thêm vào các chất mang nóng chảy. Hệ phân tán rắn của spironolactone, itraconazole và prednisolone, được điều chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi, đã làm tăng tỷ lệ hòa tan (Leonardi và cộng sự, 2007, Uchino và cộng sự, 2007 Wang và cộng sự, 2004). Phương pháp bốc hơi dung môi có nhiều khuyết điểm (Bloch và Speiser, 1987). Tốn nhiều thời gian và tốn kém do thời gian chế biến và sấy lâu. Hơn nữa, nó không thân thiện với môi trường do sử dụng các dung môi hữu cơ và có thể có các dung môi dư độc hại trong sản phẩm cuối cùng.

Như được mô tả trong phương pháp tiếp cận vi mô, các công nghệ SCF liên quan đến bào chế ở điều kiện nhiệt độ thấp (~ 30 ° C) và dung môi hữu cơ tối thiểu hoặc không có được xem là hứa hẹn nhất để vượt qua những bất lợi liên quan đến việc nóng chảy và phương pháp bốc hơi dung môi để bào chế hệ phân tán rắn (Yasuji và cộng sự, 2008). Ví dụ, tốc độ giải phóng và độ ổn định của felodipine và carbamazepine được điều chế bằng công nghệ SCF đã được tìm thấy tốt hơn so với các phương pháp bào chế sử dụng phương pháp bay hơi với dung môi thông thường (Sethia và Squillante, 2004; Won et al., 2005). Một cách tiếp cận thú vị khác để tạo ra sự phân tán rắn mà không sử dụng các dung môi hữu cơ là sử dụng công nghệ đùn ép nóng chảy. Trong quá trình này, nhiệt được sử dụng để làm cho vật liệu mềm dẻo để kết hợp các hạt thuốc trong hệ cốt polymer. Sự pha trộn nhiệt độ đạt được thông qua ứng suất cắt được tạo ra bởi tốc độ cắt được sử dụng. Sự phân hủy của thuốc và / hoặc chất  mang không xảy ra với công nghệ ép đùn vì nhiệt độ chế biến thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của thuốc và nhiệt độ hóa dẻo của polymer (chất mang). Đặc tính hòa tan và sự ổn định của một số loại thuốc bao gồm 17β-estradiol, itraconazole và nitrendipin đã được cải thiện khi được điều chế bằng công nghệ đùn ép nóng chảy (Hulsmann et al., 2001; Hulsmann và cộng sự, 2000, Tao et al. ., 2009, Verreck và cộng sự, 2003, Wang và cộng sự, 2005). Công nghệ ép đùn nóng chảy được xem là một kỹ thuật hiệu quả trong việc phân tán các phân tử chất rắn và đã được chứng minh sự cung cấp thuốc bền vững, cải tiến, mục tiêu phân phối thuốc kết quả là sinh khả dụng cao hơn (Repka và cộng sự, 2008). Các viên nén verapamil giải phóng đã được bào chế với công nghệ ép đùn có khả năng chống lại tác dụng của ethanol khi giảm liều in vitro khi kết hợp với nồng độ ethanol cao (Roth và cộng sự, 2009). Số lượng lớn các báo cáo về nghiên cứu phân tán rắn có thể đưa ra các công nghệ khả thi về công nghiệp như công nghệ đùn ép và công nghệ SCF để sản xuất các dạng thuốc rắn với khả năng sinh khả dụng cao đường uống. Điều này rất có lợi cho các loại thuốc BCS class II vì sự tan rã tăng cường làm tăng thấm qua thành ruột. Ngược lại, thuốc IV loại IV BCS có thể không đạt được từ sự tan nhanh, vì sự thẩm thấu thấp hơn có thể làm cho kết tinh lại của thuốc sau khi tan trong môi trường ruột (Fahr và Liu, 2007).

Cyclodextrins

Các dẫn xuất tinh bột này là các chất được khảo sát rộng rãi nhất để cải thiện độ tan hòa tan và tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém. Cấu trúc bên trong của các phân tử này tương đối thân dầu và bên ngoài tương đối thân nước. Cyclodextrins và các dẫn chất thương mại của chúng có thể kết hợp các phân tử phân cực hoặc các phần của phân tử bên trong khoang kị nước của chúng, dẫn đến sự ổn định tốt hơn, độ tan trong nước cao, tăng sinh khả dụng hoặc giảm các phản ứng phụ không mong muốn (Duchene và cộng sự, 1999). Cơ chế làm tăng sự hòa tan được giải thích trong khả năng của cyclodextrin để tạo phức hợp không cộng hóa trị trong dung dịch. Các thuộc tính hòa tan khác có thể bao gồm khả năng hình thành phức hợp dựa trên sự không pha trộn, sự hình thành vật liệu cốt và các lĩnh vực liên quan và khả năng của cyclodextrins để hình thành và ổn định các dung dịch thuốc siêu bão hòa (Brewster and Loftsson, 2007). Mặc dù β-cyclodextrin là cyclodextrin đầu tiên được sử dụng để tăng tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém, độ tan trong nước thấp cùng với độc tính thận của nó đã thúc đẩy sự phát triển các chất dẫn xuất có khả năng hòa tan trong nước và ít độc hơn như 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin và sulfobutyl ether-β-cyclodextrin (Fahr và Liu, 2007; Stella và Rajewski, 1997; Szente và Szejtli, 1999). Sự gia tăng dung môi cũng có thể làm tăng tỷ lệ hòa tan và do đó cải thiện tính sinh khả dụng của các loại thuốc BCS loại II. Tỷ lệ thành công của cyclodextrins để tăng tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém được chứng minh ​​bởi sự có mặt của hơn 35 sản phẩm thuốc trên thị trường kết hợp chúng như là tá dược. Các ví dụ bao gồm itraconazole-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, piroxicam-β-cyclodextrin và benexate-β-cyclodextrin (Fahr và Liu, 2007). Các phức hợp bao gồm acelofenac với hydroxypropyl-β-cyclodextrin được điều chế bằng quá trình sấy phun cho thấy tăng tỷ lệ hòa tan cũng như cải thiện hoạt động chống viêm (Ranpise et al., 2010).

Khả năng hòa tan của cyclodextrins có thể được tăng cường bằng cách kết hợp các tá dược hòa tan trong nước khác. Ví dụ, sự kết hợp của polymer hòa tan trong nước PEG 4000 với hệ thống glimepiride-2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin đã cho thấy tỷ lệ hòa tan tăng lên đáng kể, tăng thời gian tác dụng và cải thiện hiệu quả điều trị của thuốc (Ammar et al , 2006). Các phức hợp thuốc cyclodextrin được điều chế bằng phương pháp đông lạnh, sấy phun và đồng kết tủa dung dịch cyclodextrin / thuốc hoặc đơn giản mài chất bôi trơn của thuốc và cyclodextrin (Carrier và cộng sự, 2007). Những phương pháp này có thể sử dụng một hoặc nhiều dung môi hữu cơ và do đó sản phẩm cuối cùng có thể chứa các dung môi độc dư. Sự khác biệt về phương pháp hình thành phức hợp có thể ảnh hưởng đến động học giải phóng và sau đó là sinh khả dụng. Điều này có thể là do sự khác nhau về mức độ hình thành phức hợp, thay đổi kích thước hạt và dạng thù hình của sản phẩm cuối cùng . Do đó, điều quan trọng là phải kiểm soát chặt chẽ các biến số trong quá trình chuẩn bị phức hợp thuốc cyclodextrin (Miller và cộng sự, 2007). Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng các công nghệ mới nhất như phương pháp chế biến SCF (Al-Marzouqi và cộng sự, 2009, Hassan và cộng sự, 2007. Hussein và cộng sự, 2007).

Solid lipid nanoparticles

Các hạt nano lipid rắn (SLN) đại diện cho một hệ thống phân tử thay thế cho các chất keo truyền thống (nhũ tương, liposome và các vi hạt nano-polyme) để tăng cường sinh khả dụng đường uống của các thuốc hòa tan kém. Các hệ thống hạt này chứa chất lipid rắn như là vật liệu cốt có tính chất kết dính làm cho chúng dính vào thành ruột và giải phóng thuốc chính xác ở nơi nó cần được hấp thu (Muller và Keck, 2004). Ngoài ra, chất lipid được biết là có các chất dẫn truyền giúp hấp thu qua đường uống các thuốc thân dầu và các thuốc khác nói chung (Charman, 2000). Do đó, SLN có thể cải thiện khả dụng sinh khả dụng của các thuốc kém hòa tan. Trong số các phương pháp sẵn có, công nghệ đồng nhất áp suất cao và công nghệ vi nhũ tương được xem là phương pháp khả thi nhất cho sản xuất SLN quy mô lớn (Muchow et al., 2008; Muller và cộng sự, 2000). Cốt lipid của hạt nano lipid rắn được làm từ các thành phần lipid dung nạp sinh lý được, làm giảm khả năng độc tính cấp và mãn tính (Mehnert và Mader, 2001). Một ưu điểm quan trọng khác của công thức SLN là chúng có khả năng ổn định trong 3 năm, điều này có ý nghĩa cực kỳ quan trọng đối với các hãng vận chuyển thuốc colloid (Freitas và Muller, 1998). Có một số báo cáo cho thấy khả năng sinh khả dụng đường uống tăng lên của thuốc bao gồm praziquantel, quercetin, lovastatin, nitrendipine, vinpocetine và cyclosporine (Kumar và cộng sự, 2007, Li và cộng sự, 2009, Luo và cộng sự,2006; Muchow và cộng sự, năm 2008; Muller và cộng sự, 2006; Suresh và cộng sự, 2007; Yang và cộng sự, 2009). Tiềm năng của SLN này được thể hiện qua các nỗ lực của các công ty dược phẩm (SkyePharma AG, Muttenz, Switzerland và Vectorpharma, Trieste, Ý) để sản xuất các sản phẩm khả thi thương mại thông qua công nghệ riêng của họ .

Các hệ thống phân phối keo thuốc khác

Chúng bao gồm các hệ thống nhũ tương cũng như liposome. Nhũ tương truyền thống, vi nhũ tương, các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hoá và các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa micro thuộc về các hệ thống nhũ tương. Việc xây dựng các cuộc phát động bao gồm việc sử dụng các loại dầu dễ tiêu hóa như dầu hạt bông và dầu đậu nành. Sự hấp thu thuốc tăng cường từ một nhũ tương là một khái niệm rộng rãi được biết đến. Ví dụ, sinh khả dụng đường uống của griseofulvin từ một công thức nhũ tương dầu ngô đã được tìm thấy là gấp đôi ở người khi so sánh với một dung dịch nước hoặc dạng viên nén thương mại (Bates và Sequeria, 1975). Tuy nhiên, nhũ tương được biết đến vì sự bất ổn định nhiệt động học của chúng. Hạn chế này có thể được loại bỏ bằng cách chuyển các chất nhũ tương lỏng thành bột nhũ tương rắn bằng các phương pháp kỹ thuật phù hợp như sấy phun. Những nhũ tương khô này có tính dính kết và cồng kềnh, và do đó được định dạng như viên nén hoặc viên nang. Sinh khả dụng học tương đương được lấy từ bột nhũ tương khô và dạng liều uống (viên nén và viên nang) khi một loại thuốc mẫu (Lu 28-179) đã được bào chế và được sử dụng cho chó béc giê (Hansen và cộng sự, 2005). Các nhũ tương có nhiều váng, không ổn định về nhiệt động học và đòi hỏi năng lượng cao để sản xuất chúng. Vi nhũ tương là các công thức dược phẩm mới được thiết kế để khắc phục những bất lợi trên. Chúng có tính ổn định nhiệt động học, trong suốt, độ nhớt thấp, dễ bào chế và phân tán đẳng hướng gồm dầu và nước được ổn định bằng tương tác màng phim hoặc các phân tử chất hoạt động bề mặt, điển hình kết hợp các chất hoạt động bề mặt với nhau. Có thể kết hợp các thuốc hòa tan trong nước, thuốc tan trong dầu và các thuốc lưỡng tính thành các vi nhũ tương. Ví dụ, trong khi xây dựng một vi nhũ tương, thuốc dễ hấp thụ không hòa tan trong nước có thể được kết hợp vào giai đoạn dầu phân tán và / hoặc vùng đuôi kị nước của chất hoạt động bề mặt và thuốc thân nước có thể được phân tán vào trong pha nước của các giọt nước trong dầu .

Để tăng tỷ lệ hòa tan và độ hòa tan các thuốc hoà tan kém, nên tạo ra chúng như các chất nhũ tương dầu trong nước thay vì các nhũ tương lỏng nước trong dầu (Lawrence và Rees, 2000). Điều này là do cấu trúc giọt của vi nhũ tương dầu trong nước thường được giữ lại khi pha loãng bằng chất lỏng sinh học dưới nước do đó tăng cường sinh khả dụng đường uống. Ngược lại, nếu cấu trúc là vi nhũ tương nước trong dầu, kích thước giọt tăng khi pha loãng trong đường tiêu hoá, và cuối cùng kết quả trong việc giảm liều do tách pha. Hệ thống vi nhũ tương được sử dụng rộng rãi để cải thiện tính hòa tan và hấp thu các thuốc kém hòa tan trong nước. Trong một trong các nghiên cứu, các vi nhũ tương với tỷ lệ khác nhau của chất hoạt động bề mặt và chất đồng diện hoạt đã được chuẩn bị sử dụng caprylic / capric triglyceride như dầu, polyoxyethylated castor dầu như một chất hoạt động bề mặt, Transcutol ® như một chất đồng diện hoạt và muối (Gao et al., 1998 ). Sinh khả dụng tuyệt đối của cyclosporine được nạp vào hệ thống vi nhũ tương này đã tăng khoảng 3,3 và 1,25 lần so với Sandimmun® và Sandimmun Neoral®. Sự tăng sinh khả dụng của cyclosporine được nạp vào hệ thống vi nhũ tương này được cân nhắc là do sự giảm kích thước giọt của các hệ thống vi nhũ tương(Gao và cộng sự, 1998). Một hệ thống vi nhũ tương docetaxel đã được chuẩn bị và đánh giá về khả năng hòa tan và sinh khả dụng đường uống (Yin et al., 2009). Công thức vi nhũ tương dầu trong nước gồm Capryol 90 (dầu), Cremophor EL (chất hoạt động bề  mặt) và Transcutol (chất đồng diện hoạt) làm tăng độ tan của docetaxel lên đến 30 mg / mL, duy trì khả năng hòa tan trong 24 h ngay cả khi nó đã được pha loãng 20 lần với dung dịch muối. Khả dụng sinh học đường uống của công thức vi nhũ tương ở chuột (34,42%) tăng đáng kể so với Taxotere® (6.63%). Các nghiên cứu cho thấy kết hợp hiệu quả của việc tăng cường độ hòa tan, sự ức chế hệ thống thoát dịch P-gp và sự gia tăng tính thấm có thể làm tăng sinh khả dụng của docetaxel (Yin và cộng sự, 2009). Trong một nghiên cứu khác, công thức vi nhũ tương puerarin, được so sánh trước với dầu đậu nành, lecithin đậu nành / ethyl lactat (1: 1) và 1,2-propanediol / nước, cho thấy ổn định với khả năng sinh khả dụng đường uống tăng lên khi so sánh với dạng cấu trúc hỗn dịch (Wu và cộng sự, 2009).

Các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hoá (SEDDS) và các hệ thống phân phối thuốc tự vi nhũ hóa(SMEDDS) là các dung dịch chứa dầu và chất hoạt động bề mặt tạo nên các vi nhũ tương dầu trong nước bằng cách khuấy trộn nhẹ trong nước (Shah và cộng sự, 1994). Thuốc hòa tan kém có thể được hòa tan trong hỗn hợp chất hoạt động bề mặt và dầu được biết đến rộng rãi như là chất kết tủa. Các công thức keo mới này được sử dụng đường uống giống như các vi nhũ tương dầu trong nước. So với các vi nhũ tương đã được sử dụng, SEDDS và SMEDDS đã được chứng minh là cải thiện tính ổn định vật lý trong thời gian bảo quản dài. SEDDS đã được báo cáo làm tăng sinh khả dụng đường uống của paclitaxel, griseofulvin và dexibuprofen (Arida và cộng sự, 2007, Balakrishnan và cộng sự, 2009, Gao và cộng sự, 2003). Tương tự, SMEDDS cho thấy tăng sinh khả dụng đường uống của các thuốc hòa tan kém như simvastatin, acyclovir và exemestane (Kang và cộng sự, 2004, Patel và Sawant, 2007; Singh và cộng sự, 2009). Hệ phân phối tự nhũ hóa trong dạng thuốc rắn là những phương pháp tiên tiến có thể được  bào chế bằng cách đổ trực tiếp vào viên nang gelatin mềm hoặc cứng để cung cấp thuốc thuận tiện(Tang và cộng sự, 2008). Ví dụ, SEDDS rắn của dexibuprofen, được chế tạo bằng phương pháp phun sấy hệ SEDDS lỏng với chất mang rắn Aerosil 200, cho thấy sự gia tăng gấp đôi về khả dụng sinh học khi so sánh với dạng bột (Balakrishnan và cộng sự, 2009).

Một trong những thách thức trong việc xây dựng hệ vi nhũ tương, SEDDS hoặc SMEDDS là sự hạn chế có sẵn của các thành phần công thức với tình trạng GRAS. Trong bối cảnh này, các công thức liposome có thể được ưa thích hơn các hệ thống phân phối keo ở trên để hòa tan các thuốc và do đó làm tăng sinh khả dụng ở miệng (Fahr và cộng sự, 2005). Điều này là do tình trạng GRAS của các thành phần phospholipid được sử dụng trong công thức liposome. Liposome là túi phospholipid, bao gồm một lớp phosolipid kép bao quanh một khoang chứa nước. Trong vùng lipid của màng lipid kép, các thuốc thân dầu có thể được hòa tan. Do đặc tính hai pha và sự đa dạng trong thiết kế, thành phần và cấu trúc, liposome cung cấp một công nghệ linh động và thích ứng để tăng cường khả năng hòa tan thuốc (Fahr and Liu, 2007). Nó đã được báo cáo rằng hiệu quả đóng gói liposome của thuốc thân dầu phụ thuộc vào cả các tính chất hóa lý của thuốc, như tính thân dầu, và các yếu tố bao gồm thành phần màng và phương pháp chuẩn bị bào chế (Fresta và cộng sự, 1993). Liposome được chứng tỏ là các chất mang có triển vọng để tăng sinh khả dụng của các thuốc hòa tan kém như ibuprofen, amphotericin B, cyclosporine và griseofulvin (Dupont, 2002, Fahr và Seelig, 2001, Mohammed và cộng sự, 2004, Stozek và Borysiewicz, 1991) . Một công thức liposome fenofibrate đã được điều chế bằng phương pháp hydrat hóa màng phim khô kết hợp với đồng nhất hóa bằng cách sử dụng phosphotidylcholine đậu nành và natri deoxycholate hoặc cholesterol (Chen và cộng sự, 2009). Các phép đo lường in vivo của dược động học và sinh khả dụng cho thấy tỷ lệ hấp thụ fenofibrate cao hơn từ các công thức liposomal so với fenofibrate siêu mịn.

Kết luận

Nhằm mục tiêu tăng thị phần các sản phẩm thuốc uống, các công ty dược đang tập trung nghiên cứu để giải quyết vấn đề độ hòa tan thuốc kém thông qua việc phát triển các công nghệ mới. Mặc dù phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là một cách thú vị để cải thiện sinh khả dụng đường uống của các loại thuốc BCS class II có độ tan tan thấp và tính thấm hợp lý, nó đòi hỏi phải có những nghiên cứu sâu rộng để xác định độ an toàn của các tiền thuốc ở người. Các phương pháp truyền thống của micro hóa có thể được thay thế bằng các công nghệ SCF có thể kiểm soát chính xác kích thước hạt và sự phân bố và chất lượng sản phẩm (không dung môi) với sự hòa tan, sinh khả dụng và sự ổn định được cải thiện. Việc mở rộng các công nghệ SCF đang trên đường sản xuất các hạt micron hóa để nâng cao khả dụng sinh học của các thuốc hòa tan không tốt. Những tiến bộ trong công nghệ xay xát (ví dụ công nghệ NanoCrystal® của Elan) có thể dẫn đến việc sản xuất các hạt thuốc nano trong phạm vi từ 100 đến 200 nm theo cách tái sản xuất. Thành công của công nghệ nano hóa được minh họa bằng khả năng tiếp cận của thuốc như sirolimus, fenofibrate, aprepitant và megestrol acetate. Các kỹ thuật kết tinh (ví dụ: công nghệ SCF) được phát triển để kiểm soát kết tinh của các thuốc để sản xuất các thù hình, hydrat hóa, solvates hóa, các hạt nano và tinh thể dược phẩm cùng với khả năng sinh khả dụng đường uống cao hơn. Đun chảy tinh thể là một công nghệ mới nổi khác sử dụng năng lượng siêu âm để tạo ra các hạt tan nhanh dạng xốp cho các loại thuốc BCS loại II.

Số lượng lớn các nghiên cứu về việc sử dụng kỹ thuật phân tán rắn để tăng cường tỷ lệ hòa tan của các loại thuốc hòa tan kém đã mở đường cho sự phát triển các công nghệ mới như công nghệ đùn ép và công nghệ SCF. Những công nghệ này có thể vượt qua những bất lợi gắn liền với các phương pháp truyền thống để chuẩn bị các chất phân tán rắn (phương pháp đun chảy và phương pháp bay hơi dung môi). Cyclodextrins và các chất dẫn xuất có trong thương mại của chúng có thể kết hợp các thuốc hòa tan không tốt hoặc các bộ phận của các phân tử bên trong khoang kị nước của chúng, dẫn đến khả năng hòa tan trong nước và khả năng sinh khả dụng cao. Khả năng hoà tan của các cyclodextrins này có thể được tăng cường bằng cách kết hợp các tá dược hòa tan trong nước khác. Giống như các phân tán rắn, các phương pháp truyền thống để chế tạo phức hợp thuốc cyclodextrin liên quan đến việc sử dụng một hoặc nhiều dung môi hữu cơ và do đó sản phẩm cuối cùng có thể chứa các dung môi độc dư. Các công nghệ SCF trở thành hứa hẹn nhất để loại bỏ việc sử dụng các chất dung môi hữu cơ trong pha chế phức hợp thuốc cyclodextrin. Các hạt nano lipid rắn có thể bẫy các thuốc dễ hấp thụ lipid và gắn vào thành ruột dẫn đến khả năng sinh khả dụng trong miệng cao hơn. Trong số các phương pháp sẵn có, công nghệ đồng nhất áp suất cao và công nghệ vi nhũ tương được xem là phương pháp khả thi nhất cho sản xuất SLN quy mô lớn. Tiềm năng của SLN này được thể hiện qua nỗ lực của các công ty dược phẩm (SkyePharma AG, Muttenz, Switzerland và Vectorpharma, Trieste, Ý) để sản xuất các sản phẩm có tính khả thi về mặt thương mại thông qua công nghệ riêng của họ.

Vi nhũ tương là các công thức dược phẩm mới có tính ổn định nhiệt độ, trong suốt, độ nhớt thấp, dễ dàng bào chế và phân tán đẳng hướng được thiết kế để tăng sinh khả dụng đường uống của các thuốc hòa tan không tốt. SEDDS và SMEDDS là các dung dịch đẳng hướng của dầu và chất hoạt động bề mặt hình thành các vi nhũ tương dầu trong đường ruột sau khi trộn với chất lỏng sinh học. Các loại thuốc hoà tan kém có thể được kết hợp trong pha dầu để tăng khả dụng sinh khả dụng ở miệng. Một trong những thách thức trong việc xây dựng vi nhũ tương, SEDDS hoặc SMEDDS là sự sẵn có hạn chế của các thành phần của công thức với tình trạng GRAS. Trong bối cảnh này, các công thức liposome có thể được ưu tiên hơn SEDDS và SMEDDS để hòa tan các thuốc và do đó làm tăng sinh khả dụng ở miệng. Điều này là do tình trạng GRAS của các thành phần phospholipid được sử dụng trong công thức liposome. Các báo cáo nghiên cứu xuất sắc từ các viện nghiên cứu và ngành công nghiệp dược đang liên tục khuyến khích phát triển các công nghệ khả thi trong công nghiệp để sản xuất các sản phẩm có chất lượng với khả năng sinh khả dụng đường uống cao hơn ở các thuốc kém tan.

Công nghệ dược làm tăng sinh khả dụng đường uống cho các thuốc tan kém

Tổng quan

Sinh khả dụng đường uống của các dược chất thuộc bảng phân loại BCS (bảng hệ thống phân loại sinh học) loại II có độ hòa tan thấp và khả năng thấm bị hạn chế bởi giai đoạn hòa tan dược chất từ các chế phẩm thuốc. Mặc dù phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là một cách hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng ở miệng, nhưng đòi hỏi những nghiên cứu sâu rộng để thiết lập hồ sơ an toàn của các tiền thuốc ở người. Nhằm mục tiêu tăng thị phần các sản phẩm thuốc uống, nhiều công nghệ được phát triển để tăng sinh khả dụng bằng đường uống của các thuốc hòa tan kém sử dụng các tá dược đã được chấp thuận hoặc GRAS (được coi là an toàn). Bài báo này tóm tắt mô tả các công nghệ chính như micronization, nanosizing, kỹ thuật tinh thể, phân tán rắn, cyclodextrins, hạt nano lipid rắn và các hệ thống phân phối keo khác với một vài báo cáo nghiên cứu liên quan.

Giới thiệu

Đường uống là cách thuận tiện nhất và thường sử dụng trong việc phân phối thuốc vì nó dễ uống, bệnh nhân tuân thủ cao, hiệu quả về chi phí, hạn chế tối thiểu sự gượng ép vô ích và tính linh hoạt trong việc thiết kế dạng liều. Do đó, nhiều công ty dược phẩm thuốc generic có khuynh hướng sản xuất nhiều sản phẩm thuốc uống tương đương sinh học. Chi phí và thời gian cao trong việc phát triển thuốc mới, sự hết hạn của các bằng sáng chế cho một số lượng đáng kể các phân tử thuốc, sự dễ dàng trong sản xuất và sẵn có của công nghệ để sản xuất các sản phẩm thuốc uống cũng đang dẫn dắt các công ty dược phẩm thông thường đối với việc phát triển các dạng liều uống tương đương sinh học. Tuy nhiên, thách thức lớn nhất với việc thiết kế các dạng thuốc uống chính là sinh khả dụng kém của chúng. Sinh khả dụng đường uống của thuốc phụ thuộc một số yếu tố bao gồm độ tan trong nước, tính thấm, tốc độ hòa tan, chuyển hóa lần đầu tiên, sự chuyển hóa tiền hệ thống và sự nhạy cảm với các cơ chế thải trừ (Sakaeda và cộng sự, 2001. Vieth et al, 2004; Wenlock và cộng sự, 2003). Nguyên nhân thường gặp nhất của tính sinh khả dụng đường uống thấp do khả năng hòa tan thấp và độ thấm thấp (Vieth et al., 2004). Nghiên cứu dược phẩm hàng đầu nhằm tìm hiểu nguyên nhân dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp đã dẫn tới sự phát triển của các công nghệ mới để giải quyết những thách thức này. Một trong những kỹ thuật này là thiết kế một tiền thuốc với yêu cầu về các đặc tính hóa lý cần thiết để cải thiện sinh khả dụng đường uống (Ettmayer và cộng sự, 2004). Ví dụ, phương pháp tiền thuốc kết quả đã làm tăng khả dụng sinh học của etilevodopa, caepecitabine, oseltamivir, docarpamine và simvastatin (Djaldetti và cộng sự, 2003. Hayden et.al., 2000; Mauro, 1993; Milano và cộng sự, 2004; Yoshikawa và cộng sự, 1995). Đối với các loại thuốc BCS loại IV có độ hòa tan thấp và tính thấm kém và các thuốc BCS loại III có độ hòa tan cao và tính thẩm thấp thì phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là lựa chọn tốt nhất để tăng sinh khả dụng của chúng (Gomez-Orellana, 2005). Mặc dù phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là một cách hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng của các loại thuốc BCS loại II, nhưng nó đòi hỏi nghiên cứu sâu rộng để thiết lập hồ sơ an toàn về các chất tiền thuốc ở người, dẫn đến thất bại. Hơn nữa, hạn chế của phương pháp tiếp cận này là giảm độ tan của tiền thuốc. Trong thị trường hiện nay, hơn 40% các sản phẩm thuốc uống có chứa các thuốc hòa tan không tốt, và trong số dược liệu, tỷ lệ này là trên 30% (Giliyar và cộng sự, 2006; Lipinski và cộng sự, 2001). Đối với các loại thuốc BCS loại II có độ hòa tan thấp và độ thấm hợp lý, bước hòa tan thuốc là bước hạn chế quá trình hấp thu thuốc. Khi dùng như dạng liều uống, chế phẩm dược phẩm đóng một vai trò quan trọng trong việc hấp thu các thuốc này từ đường tiêu hóa.

Một loạt các công thức dược phẩm được sử dụng để tăng sinh khả dụng sinh học của các loại thuốc BCS class II. Họ sử dụng tá dược đã được phê duyệt và tài liệu GRAS. Điều này làm giảm chi phí và thời gian phát triển. Các công nghệ chính để đạt được tính sinh khả dụng đường uống cao hơn của thuốc có độ hòa tan trong nước kém bao gồm việc sử dụng bột siêu mịn micro hóa, nano hóa, kỹ thuật tinh thể, hệ phân tán rắn, cyclodextrins, các hạt nano lipid rắn và các hệ thống phân phối keo khác như vi nhũ tương, các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa , các hệ thống phân phối thuốc tự vi nhũ hóa và liposome (Fahr và Liu, 2007, Gomez-Orellana, 2005). Đây là một đánh giá ngắn gọn về các công nghệ cùng với một vài báo cáo được trình bày để nhấn mạnh tầm quan trọng của chúng trong việc nâng cao sinh khả dụng của các loại thuốc hòa tan kém.

Micro hóa

Sinh khả dụng của thuốc được trình bày dưới dạng rắn có thể phụ thuộc chủ yếu vào kích thước, sự phân bố kích thước và hình thái học của các hạt. Điều này là do diện tích bề mặt của các hạt thuốc tăng lên để có thể hòa tan. Do đó, một loạt các công nghệ micronization như sấy phun, đông khô, kết tinh và quy trình nghiền đã được phát triển để giảm kích thước hạt. Tuy nhiên những bất lợi liên quan đến các công nghệ truyền thống này là sản xuất các hạt thô có sự phân bố kích thước rộng, chất lượng của sản phẩm giảm do nhiệt hoặc tác động cơ học và các hạt bị nhiễm dung môi độc hại. Trong thời gian gần đây, các công nghệ SCF(chất lỏng siêu tới hạn) được phát triển để khắc phục những bất lợi này để tạo ra một sản phẩm thuốc không có dung môi với sự cải thiện hòa tan, sinh khả dụng và sự ổn định (Kompella và Koushik, 2001; Vemavarapu và cộng sự, 2005; York, 1999). Các công nghệ SCF đã được chứng minh là tạo ra những hạt có hàm lượng dung môi dư dưới mức FDA cho phép (Steckel và cộng sự, 1997). Hơn nữa, hình thái học và độ tinh khiết tinh thể của các hạt cho thấy tốt hơn so với sử dụng một số quy trình thông thường khác (Beach và cộng sự, 1999).
Các quy trình SCF khác nhau là: Hệ thống chống ăn mòn siêu tới hạn (SAS), Giải pháp mở rộng hòa tan nhanh siêu tới hạn (RESS), tạo hạt từ các hệ thống bão hòa khí (PGSS), Hệ thống chống ăn mòn khí (GAS), kết tụ bằng cách sử dụng quá trình nén chống ăn mòn (PCA) Sự phân tán bởi các chất lỏng siêu tới hạn (SEDS).…vv.Trong tất cả các quá trình này, SCF về cơ bản hoạt động như là tác nhân kết tụ để tạo các hạt thuốc không có dung môi. Trong RESS, nó hoạt động như một dung môi trong khi ở SAS, PCA và SEDS nó hoạt động như một biện pháp chống ăn mòn. Thông thường, trong quá trình SAS, hỗn hợp thuốc và chất mang được hòa tan trong dung môi, rồi phun qua một vòi phun vào buồng áp suất cao chứa SCF. Khi mỗi giọt được hình thành trong bình áp suất cao, SCF dung môi bị loại đi để lại một loại bột thuốc không chứa dung môi. Bằng cách điều chỉnh nhiệt độ, áp suất và nồng độ chất lỏng siêu tới hạn, và thiết kế vòi phun, chúng ta có thể tạo ra một loạt các kích cỡ bột. Một số lượng lớn các báo cáo xuất hiện trong các tài liệu trong đó công nghệ SCF được sử dụng để cải thiện tỷ lệ hòa tan của thuốc như nifedipine, felodipine, fenofibrate, atorvastatin, itraconazole, budesonid và carbamazepine (Kerc và cộng sự, 1999; Kim và cộng sự, 2008 Lee và cộng sự, 2005, Liu và cộng sự, 2007, Salmaso và cộng sự, 2009, SencarBozic và cộng sự, 1997, Sethia và Squillante, 2002; Yamanaka và Leong, 2008). Việc mở rộng các công nghệ SCF mới này đang trên đường cho sản xuất công nghiệp của các hạt siêu mịn micro hóa trong việc phân phối thuốc

Nano hóa

Điều này bao gồm kĩ thuật làm giảm kích thước hạt thuốc xuống dưới hạng micro. Những tiến bộ trong công nghệ nghiền đã làm cho nó có thể tạo ra các hạt thuốc ở khoảng 100 - 200 nm theo cách tái sản xuất. Trong khi giảm kích thước hạt đã được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm trong nhiều thập kỷ, việc hạt nano có thể giúp tăng cường tỷ lệ hòa tan. Nano hóa liên quan đến việc ăn mòn cơ học để làm cho các hạt tinh thể lớn thành các hạt nano. Công nghệ nghiền NanoCrystal® của Elan và công nghệ đồng nhất áp suất cao của Dissocubes® của SkyePharma sử dụng những nguyên tắc này để sản xuất hạt nano (Keck và Muller, 2006; Merisko-Liversidge và cộng sự, 2003; Muller và cộng sự, 2001). Một yêu cầu quan trọng là các hạt nano cần được ổn định và tính toán chặt chẽ để giữ được bản chất và các tính chất của chúng (Merisko- Liversidge và cộng sự, 2003). Điều này đạt được với các chất hoạt động bề mặt hoặc polyme trong thiết bị nano treo có thể được chế biến tiếp thành các dạng liều chuẩn như viên nang hoặc viên nén thích hợp cho việc uống. Những dạng bào chế nano làm tăng tỷ lệ hòa tan các hợp chất của thuốc và tăng cường cho các công nghệ khác được sử dụng để tăng sinh khả dụng của các hợp chất ít tan (dược chất thuộc BCS loại II và IV) như các chất tăng cường độ hòa tan (chất diện hoạt), viên nang chứa chất lỏng hoặc hệ phân tán rắn trong trạng thái vô định hình của chúng (Kesisoglou et al, 2007).

Công nghệ NanoCrystal® của Elan có thể làm giảm kích thước tinh thể xuống <100-250 nm. Hạn chế của kỹ thuật này là quá trình nghiền thường đòi hỏi phải nghiền hàng giờ để đạt được kích thước mong muốn. Trong phương pháp đồng nhất áp suất cao, một sản phẩm nghiền được phân tán trong dung dịch chất hoạt động bề mặt bằng cách khuấy tốc độ cao. Hệ thống hỗn dịch thô thu được được đi qua một thiết bị đồng nhất hóa áp suất cao, áp suất thường là 1500 bar và trải qua 3 - 10 chu kỳ đồng nhất. Hỗn dịch được đi qua một khe hẹp trong máy đồng nhất áp suất cao. Do khoảng cách chật hẹp, vận tốc dòng chảy của hỗn dịch tăng lên rất nhiều, có nghĩa là áp suất chất lỏng động tăng lên. Đồng thời, áp suất tĩnh trên chất lỏng giảm xuống dưới điểm sôi của nước ở nhiệt độ phòng. Do đó, nước bắt đầu sôi ở nhiệt độ phòng do áp suất cao, và bong bóng khí được hình thành, bay hơi khi chất lỏng rời khoảng cách đồng nhất. Những lực bong bóng này đủ mạnh để phá vỡ các hạt nhỏ dược chất thành các hạt nano dược chất (Muller và cộng sự, 2001). Nhiều báo cáo trong tài liệu đã chứng minh lợi thế của các phương pháp nano trên các chất có micron hóa để cải thiện sinh khả dụng đường uống (Dai et al., 2007, Fakes và cộng sự, 2009, Yang và cộng sự, 2010). Thành công của các công nghệ nano hóa được đánh giá bởi khả năng tiếp cận của thuốc như sirolimus, fenofibrate, aprepitant và megestrol acetate (Kesisoglou và cộng sự, 2007). Trước khi xem xét việc ứng dụng nano hóa để nâng cao sinh khả dụng đường uống, các đặc tính sinh học của thuốc cần được đánh giá cẩn thận. Thuốc mà tỷ lệ hòa tan là bước giới hạn hấp thu là những ứng cử viên tốt nhất cho việc nano hóa. Người ta dự đoán rằng việc nano hóa sẽ thu hút sự quan tâm ngày càng tăng trong việc xây dựng các dạng thuốc uống hòa tan nhanh.

Kỹ thuật kết tinh

Diện tích bề mặt của thuốc sẵn có để giải phóng phụ thuộc vào kích thước hạt và khả năng thấm ướt bởi dịch chất lỏng. Kích thước hạt này, vốn rất quan trọng đối với tốc độ hòa tan thuốc, phụ thuộc vào điều kiện của quá trình kết tinh hoặc trên các phương pháp nghiền như nghiền tác động và sản xuất năng lượng chất lỏng. Các kỹ thuật nghiền có thể tạo ra các hạt không đồng nhất cao, có tính nặng và liên kết, với tiềm năng gây ra các vấn đề trong quá trình định hướng và trình diện sản phẩm. Do đó các kỹ thuật kết tinh được phát triển để kiểm soát sự kết tinh của thuốc để tạo ra các loại bột có độ tinh khiết cao với sự phân bố kích thước hạt xác định rõ ràng, đặc tính kết tinh, dạng kết tinh (kết tinh hoặc vô định hình), bản chất bề mặt và năng lượng bề mặt (Blagden và cộng sự, 2007 ). Bằng cách kiểm soát các điều kiện kết tinh (sử dụng các dung môi khác nhau hoặc thay đổi tốc độ khuấy hoặc thêm các thành phần khác để kết tinh hóa dung dịch), có thể pha chế các tinh thể với sự sắp xếp đóng gói khác nhau; các tinh thể như vậy được gọi là đa hình. Kết quả là các dạng đa hình cho cùng một loại thuốc có thể khác nhau về các tính chất lý hoá của chúng như độ tan, tốc độ hòa tan, điểm nóng chảy và tính ổn định. Hầu hết các thuốc tồn tại ở cấu trúc đa hình, cấu trúc đa hình phát triển bởi ổn định nhiệt nhất và để đảm bảo được sinh khả dụng của sản phẩm trong suốt thời hạn sử dụng dưới nhiều điều kiện bảo quản thực tế. Một ví dụ điển hình về sự ổn định về tính đa hình trên sinh khả dụng là của các hợp chất chloraphenicol palmitate. Kết quả cho thấy dạng kết tinh α ổn định của palmitam cloramphenical tạo ra nồng độ huyết thanh thấp, trong khi đó, dạng kết tinh β cho thấy nồng độ huyết thanh tăng cao hơn khi dùng cùng một liều (Aguiar và cộng sự, 1967). Trong một nghiên cứu khác, người ta thấy rằng viên nén được điều chế từ dạng A của oxytetracycline hòa tan chậm hơn đáng kể so với viên nén có hình thức B của cùng một loại thuốc (Liebenberg và cộng sự, 1999). Các viên nén có dạng dạng A đã biểu hiện sự giải phóng 55% ở thời điểm 30 phút, trong khi các viên nén có dạng B đã thể hiện sự giải phóng gần như hoàn toàn (95%) cùng một lúc (30 phút)

Phương pháp tiếp cận kỹ thuật kết tinh cũng bao gồm việc bào chế dạng hydrat hóa và solvat hóa để tăng tỷ lệ hòa tan. Trong quá trình kết tinh, có thể bẫy các phân tử của dung môi trong lưới. Nếu dung môi được sử dụng là nước, vật liệu được mô tả như hydrat. Nếu các dung môi khác với nước có trong một mạng lưới tinh thể, vật liệu được gọi là solvate. Tỉ lệ hòa tan và độ tan của thuốc có thể khác biệt đáng kể đối với các solvat khác nhau. Ví dụ, glibenclamide đã được cô lập như là pentanol và toluene solvates, và các solvates này có độ tan và hòa tan cao hơn hai dạng đa hình không solvat hóa (Suleiman và Najib, 1989). Hydrat có tốc độ hòa tan nhanh hơn hoặc chậm hơn so với dạng khan. Tình huống thông thường nhất là dạng khan có tỷ lệ hòa tan nhanh hơn hydrat. Ví dụ, tỷ lệ hòa tan của theophylline khan nhanh hơn dạng hydrat (Shefter và Higuchi, 1963). Trong một số trường hợp, dạng hydrat của thuốc có thể cho thấy tỷ lệ hòa tan nhanh hơn dạng khan của nó. Erythromycin dihyrate đã được tìm thấy có sự khác biệt đáng kể trong tỷ lệ hòa tan khi so sánh với dạng monohydrate và dạng khan (Allen và cộng sự, 1978). Nói chung, không nên dùng solvates cho thuốc và dược phẩm vì sự tồn tại của các dư lượng chất cation hữu cơ có thể độc hại.

Kỹ thuật kết tinh cung cấp một số cách thức để tăng độ hòa tan và tỷ lệ hòa tan, có thể được thông qua các kiến thức sâu về các quá trình kết tinh và các thông số đặc tính của các dược chất . Quá trình này liên quan đến việc hòa tan thuốc trong dung môi và làm nó kết tủa một cách có kiểm soát để tạo ra các hạt nano thông qua điều kiện của chất chống solvat (thường là nước) (Blagden và cộng sự, 2007). Công nghệ này được cung cấp bởi DowPharma (Midland, MI, USA) và BASF Pharma Solutions (Florham Park, NJ, USA). Công nghệ đồng tinh thể trong ngành dược mở ra một con đường mới để giải quyết các vấn đề của thuốc hòa tan kém. Chúng chứa hai hoặc nhiều phân tử riêng biệt được sắp xếp để tạo ra một dạng tinh thể mới có đặc tính thường cao hơn các phân tử của mỗi thực thể riêng biệt. Các đồng tinh thể được hình thành giữa một loại thuốc phân tử hoặc ion và một tinh thể. Đồng tinh thể là chất rắn trong các điều kiện môi trường xung quanh (Vishweshwar et al., 2006). Những chất này được điều chế bằng cách bốc hơi chậm từ dung dịch thuốc có chứa một lượng chất hóa học của các thành phần (chất tạo thành cocristin); tuy nhiên, thăng hoa, phát triển từ chảy lỏng, hoặc sản phẩm tạo thành của hai hoặc nhiều chất được mài trong khuôn dạng rắn của một máy nghiền bi cũng là phương pháp thích hợp (đối với các dạng tinh thể hiện có của carbamazepine về độ ổn định, sự hòa tan, sự ổn định của huyền phù và sự hấp thu qua đường miệng ở chó (Hickey et al., 2007). Trong một nghiên cứu khác, fluoxetine HCl: succinic acid cocrystal đã cho thấy sự tăng độ tan trong nước khoảng gần 2 lần sau khi chỉ 5 phút (Childs và cộng sự, 2004). Một số dược chất ổn định như itraconazole và axit 1,4-dicarboxylic đã được tổng hợp và đặc trưng về tinh thể học (Remenar và cộng sự, 2003). Cần lưu ý rằng itraconazole: L-malic acid cocrystal có cùng cấu trúc giải phóng tương tự như công thức được đưa ra thị trường.

Các phương pháp kết tinh truyền thống bao gồm thăng hoa, kết tinh hóa từ các giải pháp, bay hơi, xử lý nhiệt, khử solvat hóa, hoặc mài / xay xát. Các chất này đang được thay thế bằng các phương pháp mới của các kỹ thuật tinh thể kỹ thuật như công nghệ SCF (Moribe và cộng sự, 2008, Pasquali và cộng sự, 2008) để sản xuất các chất rắn dược phẩm có tỷ lệ hòa tan mong muốn và tính ổn định. Quá trình hình thành tinh thể tan chảy là một công nghệ mới nổi khác sử dụng năng lượng siêu âm để tạo ra những hạt hòa tan nhanh cho những phân tử thuốc kị nước (Paradkar et al., 2006). Dựa vào những báo cáo thú vị này, có vẻ như kỹ thuật kỹ thuật kết tinh cần được khai thác nhiều hơn để tăng tỷ lệ hòa tan các thuốc hòa tan kém.

Phân tán rắn

Diện tích bề mặt hiệu quả là một trong những yếu tố quan trọng làm tăng tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém. Ngoài các công nghệ micro hóa và nano hóa, như đã mô tả ở trên, hệ phân tán rắn là cách khác để tăng cường bề mặt hiệu quả có sẵn để hòa tan (Chiou và Riegelman, 1971; Serajuddin, 1999). Hệ phân tán rắn liên quan đến sự phân tán của một hoặc nhiều dược chất trong một chất mang hoặc hệ cốt trơ ở trạng thái rắn. Các chất này thường được điều chế bằng cách nung nóng hỗn hợp của thuốc và chất mang vào trạng thái nóng chảy, tiếp theo là tái tạo bằng cách làm lạnh. Hệ phân tán rắn của nitrendipine được điều chế bằng phương pháp trộn tan chảy bằng cách sử dụng các hạt silica khi chất mang biểu hiện đặc tính giải phóng đáng kể so với các tinh thể nitrendipin ban đầu (Wang và cộng sự, 2006). Phương pháp nóng chảy này thường đòi hỏi nhiệt độ tương đối cao (>100°C), có thể dẫn đến sự thoái hóa nhiệt của thuốc. Phương pháp bốc hơi dung môi là một kỹ thuật khác để bào chế hệ phân tán rắn liên quan đến việc hoà tan các thành phần trong một thể tích dung môi hòa tan vào nhau và sau đó bay hơi. Đôi khi, thuốc được hòa tan trong một dung môi như propylen glycol và dung dịch thu được được thêm vào các chất mang nóng chảy. Hệ phân tán rắn của spironolactone, itraconazole và prednisolone, được điều chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi, đã làm tăng tỷ lệ hòa tan (Leonardi và cộng sự, 2007, Uchino và cộng sự, 2007 Wang và cộng sự, 2004). Phương pháp bốc hơi dung môi có nhiều khuyết điểm (Bloch và Speiser, 1987). Tốn nhiều thời gian và tốn kém do thời gian chế biến và sấy lâu. Hơn nữa, nó không thân thiện với môi trường do sử dụng các dung môi hữu cơ và có thể có các dung môi dư độc hại trong sản phẩm cuối cùng.

Như được mô tả trong phương pháp tiếp cận vi mô, các công nghệ SCF liên quan đến bào chế ở điều kiện nhiệt độ thấp (~ 30 ° C) và dung môi hữu cơ tối thiểu hoặc không có được xem là hứa hẹn nhất để vượt qua những bất lợi liên quan đến việc nóng chảy và phương pháp bốc hơi dung môi để bào chế hệ phân tán rắn (Yasuji và cộng sự, 2008). Ví dụ, tốc độ giải phóng và độ ổn định của felodipine và carbamazepine được điều chế bằng công nghệ SCF đã được tìm thấy tốt hơn so với các phương pháp bào chế sử dụng phương pháp bay hơi với dung môi thông thường (Sethia và Squillante, 2004; Won et al., 2005). Một cách tiếp cận thú vị khác để tạo ra sự phân tán rắn mà không sử dụng các dung môi hữu cơ là sử dụng công nghệ đùn ép nóng chảy. Trong quá trình này, nhiệt được sử dụng để làm cho vật liệu mềm dẻo để kết hợp các hạt thuốc trong hệ cốt polymer. Sự pha trộn nhiệt độ đạt được thông qua ứng suất cắt được tạo ra bởi tốc độ cắt được sử dụng. Sự phân hủy của thuốc và / hoặc chất  mang không xảy ra với công nghệ ép đùn vì nhiệt độ chế biến thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của thuốc và nhiệt độ hóa dẻo của polymer (chất mang). Đặc tính hòa tan và sự ổn định của một số loại thuốc bao gồm 17β-estradiol, itraconazole và nitrendipin đã được cải thiện khi được điều chế bằng công nghệ đùn ép nóng chảy (Hulsmann et al., 2001; Hulsmann và cộng sự, 2000, Tao et al. ., 2009, Verreck và cộng sự, 2003, Wang và cộng sự, 2005). Công nghệ ép đùn nóng chảy được xem là một kỹ thuật hiệu quả trong việc phân tán các phân tử chất rắn và đã được chứng minh sự cung cấp thuốc bền vững, cải tiến, mục tiêu phân phối thuốc kết quả là sinh khả dụng cao hơn (Repka và cộng sự, 2008). Các viên nén verapamil giải phóng đã được bào chế với công nghệ ép đùn có khả năng chống lại tác dụng của ethanol khi giảm liều in vitro khi kết hợp với nồng độ ethanol cao (Roth và cộng sự, 2009). Số lượng lớn các báo cáo về nghiên cứu phân tán rắn có thể đưa ra các công nghệ khả thi về công nghiệp như công nghệ đùn ép và công nghệ SCF để sản xuất các dạng thuốc rắn với khả năng sinh khả dụng cao đường uống. Điều này rất có lợi cho các loại thuốc BCS class II vì sự tan rã tăng cường làm tăng thấm qua thành ruột. Ngược lại, thuốc IV loại IV BCS có thể không đạt được từ sự tan nhanh, vì sự thẩm thấu thấp hơn có thể làm cho kết tinh lại của thuốc sau khi tan trong môi trường ruột (Fahr và Liu, 2007).

Cyclodextrins

Các dẫn xuất tinh bột này là các chất được khảo sát rộng rãi nhất để cải thiện độ tan hòa tan và tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém. Cấu trúc bên trong của các phân tử này tương đối thân dầu và bên ngoài tương đối thân nước. Cyclodextrins và các dẫn chất thương mại của chúng có thể kết hợp các phân tử phân cực hoặc các phần của phân tử bên trong khoang kị nước của chúng, dẫn đến sự ổn định tốt hơn, độ tan trong nước cao, tăng sinh khả dụng hoặc giảm các phản ứng phụ không mong muốn (Duchene và cộng sự, 1999). Cơ chế làm tăng sự hòa tan được giải thích trong khả năng của cyclodextrin để tạo phức hợp không cộng hóa trị trong dung dịch. Các thuộc tính hòa tan khác có thể bao gồm khả năng hình thành phức hợp dựa trên sự không pha trộn, sự hình thành vật liệu cốt và các lĩnh vực liên quan và khả năng của cyclodextrins để hình thành và ổn định các dung dịch thuốc siêu bão hòa (Brewster and Loftsson, 2007). Mặc dù β-cyclodextrin là cyclodextrin đầu tiên được sử dụng để tăng tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém, độ tan trong nước thấp cùng với độc tính thận của nó đã thúc đẩy sự phát triển các chất dẫn xuất có khả năng hòa tan trong nước và ít độc hơn như 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin và sulfobutyl ether-β-cyclodextrin (Fahr và Liu, 2007; Stella và Rajewski, 1997; Szente và Szejtli, 1999). Sự gia tăng dung môi cũng có thể làm tăng tỷ lệ hòa tan và do đó cải thiện tính sinh khả dụng của các loại thuốc BCS loại II. Tỷ lệ thành công của cyclodextrins để tăng tỷ lệ hòa tan của các thuốc hòa tan kém được chứng minh ​​bởi sự có mặt của hơn 35 sản phẩm thuốc trên thị trường kết hợp chúng như là tá dược. Các ví dụ bao gồm itraconazole-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, piroxicam-β-cyclodextrin và benexate-β-cyclodextrin (Fahr và Liu, 2007). Các phức hợp bao gồm acelofenac với hydroxypropyl-β-cyclodextrin được điều chế bằng quá trình sấy phun cho thấy tăng tỷ lệ hòa tan cũng như cải thiện hoạt động chống viêm (Ranpise et al., 2010).

Khả năng hòa tan của cyclodextrins có thể được tăng cường bằng cách kết hợp các tá dược hòa tan trong nước khác. Ví dụ, sự kết hợp của polymer hòa tan trong nước PEG 4000 với hệ thống glimepiride-2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin đã cho thấy tỷ lệ hòa tan tăng lên đáng kể, tăng thời gian tác dụng và cải thiện hiệu quả điều trị của thuốc (Ammar et al , 2006). Các phức hợp thuốc cyclodextrin được điều chế bằng phương pháp đông lạnh, sấy phun và đồng kết tủa dung dịch cyclodextrin / thuốc hoặc đơn giản mài chất bôi trơn của thuốc và cyclodextrin (Carrier và cộng sự, 2007). Những phương pháp này có thể sử dụng một hoặc nhiều dung môi hữu cơ và do đó sản phẩm cuối cùng có thể chứa các dung môi độc dư. Sự khác biệt về phương pháp hình thành phức hợp có thể ảnh hưởng đến động học giải phóng và sau đó là sinh khả dụng. Điều này có thể là do sự khác nhau về mức độ hình thành phức hợp, thay đổi kích thước hạt và dạng thù hình của sản phẩm cuối cùng . Do đó, điều quan trọng là phải kiểm soát chặt chẽ các biến số trong quá trình chuẩn bị phức hợp thuốc cyclodextrin (Miller và cộng sự, 2007). Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng các công nghệ mới nhất như phương pháp chế biến SCF (Al-Marzouqi và cộng sự, 2009, Hassan và cộng sự, 2007. Hussein và cộng sự, 2007).

Solid lipid nanoparticles

Các hạt nano lipid rắn (SLN) đại diện cho một hệ thống phân tử thay thế cho các chất keo truyền thống (nhũ tương, liposome và các vi hạt nano-polyme) để tăng cường sinh khả dụng đường uống của các thuốc hòa tan kém. Các hệ thống hạt này chứa chất lipid rắn như là vật liệu cốt có tính chất kết dính làm cho chúng dính vào thành ruột và giải phóng thuốc chính xác ở nơi nó cần được hấp thu (Muller và Keck, 2004). Ngoài ra, chất lipid được biết là có các chất dẫn truyền giúp hấp thu qua đường uống các thuốc thân dầu và các thuốc khác nói chung (Charman, 2000). Do đó, SLN có thể cải thiện khả dụng sinh khả dụng của các thuốc kém hòa tan. Trong số các phương pháp sẵn có, công nghệ đồng nhất áp suất cao và công nghệ vi nhũ tương được xem là phương pháp khả thi nhất cho sản xuất SLN quy mô lớn (Muchow et al., 2008; Muller và cộng sự, 2000). Cốt lipid của hạt nano lipid rắn được làm từ các thành phần lipid dung nạp sinh lý được, làm giảm khả năng độc tính cấp và mãn tính (Mehnert và Mader, 2001). Một ưu điểm quan trọng khác của công thức SLN là chúng có khả năng ổn định trong 3 năm, điều này có ý nghĩa cực kỳ quan trọng đối với các hãng vận chuyển thuốc colloid (Freitas và Muller, 1998). Có một số báo cáo cho thấy khả năng sinh khả dụng đường uống tăng lên của thuốc bao gồm praziquantel, quercetin, lovastatin, nitrendipine, vinpocetine và cyclosporine (Kumar và cộng sự, 2007, Li và cộng sự, 2009, Luo và cộng sự,2006; Muchow và cộng sự, năm 2008; Muller và cộng sự, 2006; Suresh và cộng sự, 2007; Yang và cộng sự, 2009). Tiềm năng của SLN này được thể hiện qua các nỗ lực của các công ty dược phẩm (SkyePharma AG, Muttenz, Switzerland và Vectorpharma, Trieste, Ý) để sản xuất các sản phẩm khả thi thương mại thông qua công nghệ riêng của họ .

Các hệ thống phân phối keo thuốc khác

Chúng bao gồm các hệ thống nhũ tương cũng như liposome. Nhũ tương truyền thống, vi nhũ tương, các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hoá và các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa micro thuộc về các hệ thống nhũ tương. Việc xây dựng các cuộc phát động bao gồm việc sử dụng các loại dầu dễ tiêu hóa như dầu hạt bông và dầu đậu nành. Sự hấp thu thuốc tăng cường từ một nhũ tương là một khái niệm rộng rãi được biết đến. Ví dụ, sinh khả dụng đường uống của griseofulvin từ một công thức nhũ tương dầu ngô đã được tìm thấy là gấp đôi ở người khi so sánh với một dung dịch nước hoặc dạng viên nén thương mại (Bates và Sequeria, 1975). Tuy nhiên, nhũ tương được biết đến vì sự bất ổn định nhiệt động học của chúng. Hạn chế này có thể được loại bỏ bằng cách chuyển các chất nhũ tương lỏng thành bột nhũ tương rắn bằng các phương pháp kỹ thuật phù hợp như sấy phun. Những nhũ tương khô này có tính dính kết và cồng kềnh, và do đó được định dạng như viên nén hoặc viên nang. Sinh khả dụng học tương đương được lấy từ bột nhũ tương khô và dạng liều uống (viên nén và viên nang) khi một loại thuốc mẫu (Lu 28-179) đã được bào chế và được sử dụng cho chó béc giê (Hansen và cộng sự, 2005). Các nhũ tương có nhiều váng, không ổn định về nhiệt động học và đòi hỏi năng lượng cao để sản xuất chúng. Vi nhũ tương là các công thức dược phẩm mới được thiết kế để khắc phục những bất lợi trên. Chúng có tính ổn định nhiệt động học, trong suốt, độ nhớt thấp, dễ bào chế và phân tán đẳng hướng gồm dầu và nước được ổn định bằng tương tác màng phim hoặc các phân tử chất hoạt động bề mặt, điển hình kết hợp các chất hoạt động bề mặt với nhau. Có thể kết hợp các thuốc hòa tan trong nước, thuốc tan trong dầu và các thuốc lưỡng tính thành các vi nhũ tương. Ví dụ, trong khi xây dựng một vi nhũ tương, thuốc dễ hấp thụ không hòa tan trong nước có thể được kết hợp vào giai đoạn dầu phân tán và / hoặc vùng đuôi kị nước của chất hoạt động bề mặt và thuốc thân nước có thể được phân tán vào trong pha nước của các giọt nước trong dầu .

Để tăng tỷ lệ hòa tan và độ hòa tan các thuốc hoà tan kém, nên tạo ra chúng như các chất nhũ tương dầu trong nước thay vì các nhũ tương lỏng nước trong dầu (Lawrence và Rees, 2000). Điều này là do cấu trúc giọt của vi nhũ tương dầu trong nước thường được giữ lại khi pha loãng bằng chất lỏng sinh học dưới nước do đó tăng cường sinh khả dụng đường uống. Ngược lại, nếu cấu trúc là vi nhũ tương nước trong dầu, kích thước giọt tăng khi pha loãng trong đường tiêu hoá, và cuối cùng kết quả trong việc giảm liều do tách pha. Hệ thống vi nhũ tương được sử dụng rộng rãi để cải thiện tính hòa tan và hấp thu các thuốc kém hòa tan trong nước. Trong một trong các nghiên cứu, các vi nhũ tương với tỷ lệ khác nhau của chất hoạt động bề mặt và chất đồng diện hoạt đã được chuẩn bị sử dụng caprylic / capric triglyceride như dầu, polyoxyethylated castor dầu như một chất hoạt động bề mặt, Transcutol ® như một chất đồng diện hoạt và muối (Gao et al., 1998 ). Sinh khả dụng tuyệt đối của cyclosporine được nạp vào hệ thống vi nhũ tương này đã tăng khoảng 3,3 và 1,25 lần so với Sandimmun® và Sandimmun Neoral®. Sự tăng sinh khả dụng của cyclosporine được nạp vào hệ thống vi nhũ tương này được cân nhắc là do sự giảm kích thước giọt của các hệ thống vi nhũ tương(Gao và cộng sự, 1998). Một hệ thống vi nhũ tương docetaxel đã được chuẩn bị và đánh giá về khả năng hòa tan và sinh khả dụng đường uống (Yin et al., 2009). Công thức vi nhũ tương dầu trong nước gồm Capryol 90 (dầu), Cremophor EL (chất hoạt động bề  mặt) và Transcutol (chất đồng diện hoạt) làm tăng độ tan của docetaxel lên đến 30 mg / mL, duy trì khả năng hòa tan trong 24 h ngay cả khi nó đã được pha loãng 20 lần với dung dịch muối. Khả dụng sinh học đường uống của công thức vi nhũ tương ở chuột (34,42%) tăng đáng kể so với Taxotere® (6.63%). Các nghiên cứu cho thấy kết hợp hiệu quả của việc tăng cường độ hòa tan, sự ức chế hệ thống thoát dịch P-gp và sự gia tăng tính thấm có thể làm tăng sinh khả dụng của docetaxel (Yin và cộng sự, 2009). Trong một nghiên cứu khác, công thức vi nhũ tương puerarin, được so sánh trước với dầu đậu nành, lecithin đậu nành / ethyl lactat (1: 1) và 1,2-propanediol / nước, cho thấy ổn định với khả năng sinh khả dụng đường uống tăng lên khi so sánh với dạng cấu trúc hỗn dịch (Wu và cộng sự, 2009).

Các hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hoá (SEDDS) và các hệ thống phân phối thuốc tự vi nhũ hóa(SMEDDS) là các dung dịch chứa dầu và chất hoạt động bề mặt tạo nên các vi nhũ tương dầu trong nước bằng cách khuấy trộn nhẹ trong nước (Shah và cộng sự, 1994). Thuốc hòa tan kém có thể được hòa tan trong hỗn hợp chất hoạt động bề mặt và dầu được biết đến rộng rãi như là chất kết tủa. Các công thức keo mới này được sử dụng đường uống giống như các vi nhũ tương dầu trong nước. So với các vi nhũ tương đã được sử dụng, SEDDS và SMEDDS đã được chứng minh là cải thiện tính ổn định vật lý trong thời gian bảo quản dài. SEDDS đã được báo cáo làm tăng sinh khả dụng đường uống của paclitaxel, griseofulvin và dexibuprofen (Arida và cộng sự, 2007, Balakrishnan và cộng sự, 2009, Gao và cộng sự, 2003). Tương tự, SMEDDS cho thấy tăng sinh khả dụng đường uống của các thuốc hòa tan kém như simvastatin, acyclovir và exemestane (Kang và cộng sự, 2004, Patel và Sawant, 2007; Singh và cộng sự, 2009). Hệ phân phối tự nhũ hóa trong dạng thuốc rắn là những phương pháp tiên tiến có thể được  bào chế bằng cách đổ trực tiếp vào viên nang gelatin mềm hoặc cứng để cung cấp thuốc thuận tiện(Tang và cộng sự, 2008). Ví dụ, SEDDS rắn của dexibuprofen, được chế tạo bằng phương pháp phun sấy hệ SEDDS lỏng với chất mang rắn Aerosil 200, cho thấy sự gia tăng gấp đôi về khả dụng sinh học khi so sánh với dạng bột (Balakrishnan và cộng sự, 2009).

Một trong những thách thức trong việc xây dựng hệ vi nhũ tương, SEDDS hoặc SMEDDS là sự hạn chế có sẵn của các thành phần công thức với tình trạng GRAS. Trong bối cảnh này, các công thức liposome có thể được ưa thích hơn các hệ thống phân phối keo ở trên để hòa tan các thuốc và do đó làm tăng sinh khả dụng ở miệng (Fahr và cộng sự, 2005). Điều này là do tình trạng GRAS của các thành phần phospholipid được sử dụng trong công thức liposome. Liposome là túi phospholipid, bao gồm một lớp phosolipid kép bao quanh một khoang chứa nước. Trong vùng lipid của màng lipid kép, các thuốc thân dầu có thể được hòa tan. Do đặc tính hai pha và sự đa dạng trong thiết kế, thành phần và cấu trúc, liposome cung cấp một công nghệ linh động và thích ứng để tăng cường khả năng hòa tan thuốc (Fahr and Liu, 2007). Nó đã được báo cáo rằng hiệu quả đóng gói liposome của thuốc thân dầu phụ thuộc vào cả các tính chất hóa lý của thuốc, như tính thân dầu, và các yếu tố bao gồm thành phần màng và phương pháp chuẩn bị bào chế (Fresta và cộng sự, 1993). Liposome được chứng tỏ là các chất mang có triển vọng để tăng sinh khả dụng của các thuốc hòa tan kém như ibuprofen, amphotericin B, cyclosporine và griseofulvin (Dupont, 2002, Fahr và Seelig, 2001, Mohammed và cộng sự, 2004, Stozek và Borysiewicz, 1991) . Một công thức liposome fenofibrate đã được điều chế bằng phương pháp hydrat hóa màng phim khô kết hợp với đồng nhất hóa bằng cách sử dụng phosphotidylcholine đậu nành và natri deoxycholate hoặc cholesterol (Chen và cộng sự, 2009). Các phép đo lường in vivo của dược động học và sinh khả dụng cho thấy tỷ lệ hấp thụ fenofibrate cao hơn từ các công thức liposomal so với fenofibrate siêu mịn.

Kết luận

Nhằm mục tiêu tăng thị phần các sản phẩm thuốc uống, các công ty dược đang tập trung nghiên cứu để giải quyết vấn đề độ hòa tan thuốc kém thông qua việc phát triển các công nghệ mới. Mặc dù phương pháp tiếp cận bằng tiền thuốc là một cách thú vị để cải thiện sinh khả dụng đường uống của các loại thuốc BCS class II có độ tan tan thấp và tính thấm hợp lý, nó đòi hỏi phải có những nghiên cứu sâu rộng để xác định độ an toàn của các tiền thuốc ở người. Các phương pháp truyền thống của micro hóa có thể được thay thế bằng các công nghệ SCF có thể kiểm soát chính xác kích thước hạt và sự phân bố và chất lượng sản phẩm (không dung môi) với sự hòa tan, sinh khả dụng và sự ổn định được cải thiện. Việc mở rộng các công nghệ SCF đang trên đường sản xuất các hạt micron hóa để nâng cao khả dụng sinh học của các thuốc hòa tan không tốt. Những tiến bộ trong công nghệ xay xát (ví dụ công nghệ NanoCrystal® của Elan) có thể dẫn đến việc sản xuất các hạt thuốc nano trong phạm vi từ 100 đến 200 nm theo cách tái sản xuất. Thành công của công nghệ nano hóa được minh họa bằng khả năng tiếp cận của thuốc như sirolimus, fenofibrate, aprepitant và megestrol acetate. Các kỹ thuật kết tinh (ví dụ: công nghệ SCF) được phát triển để kiểm soát kết tinh của các thuốc để sản xuất các thù hình, hydrat hóa, solvates hóa, các hạt nano và tinh thể dược phẩm cùng với khả năng sinh khả dụng đường uống cao hơn. Đun chảy tinh thể là một công nghệ mới nổi khác sử dụng năng lượng siêu âm để tạo ra các hạt tan nhanh dạng xốp cho các loại thuốc BCS loại II.

Số lượng lớn các nghiên cứu về việc sử dụng kỹ thuật phân tán rắn để tăng cường tỷ lệ hòa tan của các loại thuốc hòa tan kém đã mở đường cho sự phát triển các công nghệ mới như công nghệ đùn ép và công nghệ SCF. Những công nghệ này có thể vượt qua những bất lợi gắn liền với các phương pháp truyền thống để chuẩn bị các chất phân tán rắn (phương pháp đun chảy và phương pháp bay hơi dung môi). Cyclodextrins và các chất dẫn xuất có trong thương mại của chúng có thể kết hợp các thuốc hòa tan không tốt hoặc các bộ phận của các phân tử bên trong khoang kị nước của chúng, dẫn đến khả năng hòa tan trong nước và khả năng sinh khả dụng cao. Khả năng hoà tan của các cyclodextrins này có thể được tăng cường bằng cách kết hợp các tá dược hòa tan trong nước khác. Giống như các phân tán rắn, các phương pháp truyền thống để chế tạo phức hợp thuốc cyclodextrin liên quan đến việc sử dụng một hoặc nhiều dung môi hữu cơ và do đó sản phẩm cuối cùng có thể chứa các dung môi độc dư. Các công nghệ SCF trở thành hứa hẹn nhất để loại bỏ việc sử dụng các chất dung môi hữu cơ trong pha chế phức hợp thuốc cyclodextrin. Các hạt nano lipid rắn có thể bẫy các thuốc dễ hấp thụ lipid và gắn vào thành ruột dẫn đến khả năng sinh khả dụng trong miệng cao hơn. Trong số các phương pháp sẵn có, công nghệ đồng nhất áp suất cao và công nghệ vi nhũ tương được xem là phương pháp khả thi nhất cho sản xuất SLN quy mô lớn. Tiềm năng của SLN này được thể hiện qua nỗ lực của các công ty dược phẩm (SkyePharma AG, Muttenz, Switzerland và Vectorpharma, Trieste, Ý) để sản xuất các sản phẩm có tính khả thi về mặt thương mại thông qua công nghệ riêng của họ.

Vi nhũ tương là các công thức dược phẩm mới có tính ổn định nhiệt độ, trong suốt, độ nhớt thấp, dễ dàng bào chế và phân tán đẳng hướng được thiết kế để tăng sinh khả dụng đường uống của các thuốc hòa tan không tốt. SEDDS và SMEDDS là các dung dịch đẳng hướng của dầu và chất hoạt động bề mặt hình thành các vi nhũ tương dầu trong đường ruột sau khi trộn với chất lỏng sinh học. Các loại thuốc hoà tan kém có thể được kết hợp trong pha dầu để tăng khả dụng sinh khả dụng ở miệng. Một trong những thách thức trong việc xây dựng vi nhũ tương, SEDDS hoặc SMEDDS là sự sẵn có hạn chế của các thành phần của công thức với tình trạng GRAS. Trong bối cảnh này, các công thức liposome có thể được ưu tiên hơn SEDDS và SMEDDS để hòa tan các thuốc và do đó làm tăng sinh khả dụng ở miệng. Điều này là do tình trạng GRAS của các thành phần phospholipid được sử dụng trong công thức liposome. Các báo cáo nghiên cứu xuất sắc từ các viện nghiên cứu và ngành công nghiệp dược đang liên tục khuyến khích phát triển các công nghệ khả thi trong công nghiệp để sản xuất các sản phẩm có chất lượng với khả năng sinh khả dụng đường uống cao hơn ở các thuốc kém tan.