SỰ BIẾN CHẤT VÀ CÁCH ỔN ĐỊNH DUNG DỊCH THUỐC

 

Các dược chất khi được điều chế phải trải qua những tác động lý hóa lám chúng ở trạng thái mất cân bằng về nhiệt động học.

Trong dung dịch dược chất ở trạng thái phân tán phân tử nên các phản ứng xảy ra rất dễ dàng.

Trên thực tế khó loại bỏ hoàn toàn sự phân hủy để có sản phẩm bền vững vô thời hạn nhưng nếu biết rõ bản chất của quá trình phân hủy và có biện pháp phù hợp  có thể kéo dài tuổi thọ của thuốc.

Trong dung dịch có thể xáy ra các biến đổi về mặt lý, hóa học và sinh vật học. Sự phân biệt là tương đối vì đa số trường hợp phân hủy là quá trình phức tạp do nhiều nguyên nhân và có nhiều hậu quả khác nhau:

1.Các biến đổi về mặt vật lý

Bao gồm các hiện tượng như kết tủa, hóa muối, đông vón chất keo, hấp phụ, biến màu… Các biến đổi về mặt vật lý có thể quan sát bằng mắt thường.

Biến đổi về mặt vật lý có thể là hậu quả của các quá trình lý, hóa trong dung

dịch

1. Sự kết tủa

Trường hợp dung dịch đậm đặc có dung môi dễ bay hơi, dược chất bị kết tủa khi dung môi bay hơi.

Tủa do sự hóa muối xảy ra khi thêm những chất dễ tan vào dung dịch của những chất khó tan (ví dụ papaverin clohydrat bị kết tủa bởi các bromid kiềm).

Kết tủa cũng có thể là kết quả của phản ứng trao đổi ion tạo ra các chất khó tan khi môi trường thay đổi, do tạp chất thôi ra từ bao bì.

1. Đông vón chất keo

Xảy ra tùy bản chất và nồng độ chất keo và sự hiện diện của các tác nhân thúc đẩy như chất điện giải, pH… Các tác nhân này có thể do bao bì nhả ra. Sự đông vón cũng có thể xảy ra do hiện tượng già hóa các keo trong cồn thuốc, cao lỏng… Sự đông vón chất keo gây ra biến đổi về độ nhớt, màu sắc.

1. Hiện tượng biến màu hoặc có màu

Thường là biểu hiện các biến đổi về hóa học làm mất màu hoặc tạo chất có màu, làm thay đổi các tính chất của môi trường.

Sự thay đổi màu dễ phát hiện, dễ gây ấn tượng về sự không ổn định của chế

phẩm.

2.Các biến đổi về mặt hóa học

Sự biến đổi về mặt hóa học làm thay đổi cấu trúc của dược chất, thành phần dung dịch có thể gây ra các hậu quả như:

1. Làm thay đổi các tính chất về cảm quan, vật lý.
2. Làm giảm hoặc mất hiệu lực điều trị của chế phẩm
3. Tạo ra các chất thoái biến có độc tính hoặc tác dụng không mong muốn. Các phản ứng thường xảy ra: Phản ứng oxy hóa-khử, thủy phân, racemic hóa,

tạo phức…

1. Phản ứng oxy hóa- khử

Tác nhân gây oxy hóa do oxy trong không khí, oxy hòa tan trong dung môi và các chất có tính oxy hóa mạnh có trong thành phần của dung dịch.

Sự oxy hóa hoặc mất điện tử từ một nguyên tử thường liên quan đến gốc tự do và sau đó là phản ứng dây chuyền, chỉ cần một lượng nhỏ oxy khởi đầu cho phản ứng.

Nhiều tác nhân xúc tác phản ứng oxy hóa – khử:

• pH của môi trường: pH acid thúc đẩy quá trình oxy hóa, pH kiềm ảnh hưởng thuận lợi cho quá trình khử. Ví dụ: Epinephrine phân hủy nhanh ở pH trung tính hoặc kiềm và ổn định tối ưu ở pH 3,4.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ thúc đẩy mạnh mẽ quá trình oxy hóa. Tốc độ oxy hóa có thể giảm ít nhất là ½ nếu nhiệt độ bảo quản ở 0-50C.
• Bức xạ của ánh sáng: các tia có bước sóng khoảng 3,6.10-4-4,2.10-4nm có tác dụng xúc tác phản ứng oxy hóa mạnh nhất.
• Các ion kim nặng: khả năng xúc tác được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Cu, Mn, Ni, Fe, Co. Các ion này thường có trong nước cất, dụng cụ kim loại và cả trong các nguyên liệu.

-Sự có mặt của oxy trong khí quyển, trong dung môi

Để hạn chế phản ứng oxy hóa có thể dùng riêng lẻ hoặc phối hợp các biện pháp

sau:

• Loại bỏ oxy khỏi dung dịch bằng cách đun sôi dung môi trước khi pha

chế, sục khí trơ như N2, CO2 khi đóng gói.

• Điều chỉnh về pH ổn định của dược chất: dùng acid, kiềm, hỗn hợp đệm
• Bảo quản trong chai, lọ tránh ánh sáng.
• Dùng các chất có khả năng tạo phức để làm bất hoạt các ion kim loại  như muối natri hoặc dinatri của ethylendiamin tetraacetic acid (EDTA), dihydroethylalycine, acid citric, acid tartric.

Ví dụ dùng Dinatri EDTA để ổn định dung dịch acid ascorbic, oxy tetracyclin, penicilin, epinephrine, prednisolon.

• Dùng chất chống oxy hóa trực tiếp: Chất chống oxy hóa trực tiếp có tác động rất hữu hiệu trong ổn định dung dịch thuốc là các chất có thế oxy khử thấp hơn dược chất, chúng chịu tác động trước của tác nhân oxy hóa hoặc có tác động ngăn chuỗi phản ứng của các gốc tự do.

Các chất chống oxy hóa trực tiếp thường dùng cho môi trường nước như natri sulfit, natri metabisulfit, natri bisulfit, acid ascorbic…; trong dung dịch dầu dùng các chất như ascorbyl palmitat, hydroquinon propyl gallat, butyl hydroxy-toluen (BHT), butyl hydroxy anison (BHA), alpha-tocopherol…

 

1. Phản ứng thủy phân

Trong dung dịch nước các dược phẩm có cấu trúc ester (atropin, novocain…), ether (glycozit, streptomycin), amid (cloramphenicol, ergometrin, các barbituric…) dễ bị thủy phân ở những mức độ khác nhau.

Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào:

-pH của dung dịch (nồng độ OH-, H+).

-Nhiệt độ: Nếu nhiệt độ tăng 10oC, tốc độ thủy phân tăng gấp 2 – 3 lần

-Nồng độ loãng của dung dịch là điều kiện để phản ứng dễ dàng xảy ra

-Lượng nước trong dung dịch.

Để ngăn cản, hạn chế sự thủy phân có thể dùng các biện pháp:

-Điều chỉnh pH phù hợp cho sự bền vững của dược chất; thường các cấu trúc ether bền ở môi trường kiềm, các este bền ở môi trường acid. Tuy nhiên, việc điều chỉnh pH trong vài trường hợp phải có sự hài hòa giữa độ bền và hoạt lực sinh học (ví dụ các thuốc tê tại chỗ bền ở pH acid nhưng cho tác dụng tối đa ở pH trung tính hoặc hơi kiềm).

-Thay nước bằng dung môi khan trong những trường hợp có thể (Ví dụ: barbituric ổn định ở nhiệt độ thường trong hỗn hợp propylen glycol-nước hơn là chỉ dùng nước)

-Thay đổi cấu trúc hóa học (dùng các dẫn chất bền, ít tan để làm giảm độ tan và tốc độ thủy phân…)

1. Phản ứng racemic hóa

Một số dược chất có carbon bất đối xứng trong phân tử có tính quang hoạt do đó sẽ hiện diện dưới hai dạng đồng phân tả tuyền (L) và hữu tuyền (D).

Hỗn hợp đồng phân của hai dạng này gọi là hỗn hợp racemic (tiêu tuyền) không còn tính quang hoạt.

Thường chỉ có một dạng đồng phân có hoạt tính hoặc hoạt tính mạnh hơn dạng kia. Khi hòa tan thành dung dịch trong một số điều kiện nhất định có thể xảy ra quá trình sắp xếp lại cấu trúc hóa học nội phân tử làm chuyển dạng đối cực, lúc đó hợp chất dần dần chuyển thành hỗn hợp racemic. Quá trình này gọi là quá trình racemic hóa.

Ví dụ:

Các dược chất hyoscyamin, cocain… có dạng tả tuyền mạnh hơn hữu tuyền, hoặc adrenalin dạng tả tuyền có tác dụng mạnh gấp 15-20 lần adrenalin hữu tuyền.

Để hạn chế, cần xác định tác nhân ảnh hưởng. Trong thực tế, thường điều chỉnh pH phù hợp khi pha chế dung dịch.

1. Phản ứng tạo phức

Trong quá trình pha chế bảo quản có thể xảy ra phản ứng tạo phức giữa dược chất và các chất có trong thàn phần chế phẩm làm mất hoạt tính của dược chất.

Hiện tượng này xảy ra ngày càng nhiều vì ngày nay nhiều chất cao phân tử được sử dụng trong pha chế như alcol polivinylic, metyl cellulose, natri carboxymethyl cellulose… và sử dụng các bao bì bằng chất dẻo.

Ví dụ: các polyvinylpyrolidon (PVP) có thể làm chậm sự hấp thu thuốc do tạo phức với các dược chất như sulfamid, kháng sinh, phenobarbital.

Metylcellulose có thể tạo phức với các chất bảo quản (nipagin, nipasol), gây tủa clocresol, phenol, nitrat phenyl mercuri và làm giảm tác dụng sát khuẩn.

Polyethylen glycol tạo phức chất với nipagin, nipasol và một số kháng sinh, sulfamid.

Để tránh hiện tượng tạo phức, cần nghiên cứu kỹ và chọn lựa các tá dược cao phân tử trước khi đưa vào các dạng thuốc.

3.Sự nhiễm và phát triển của vi sinh vật:

Dung dịch thuốc là môi trường thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật, nấm mốc. Do tác dụng trực tiếp của vi sinh vật hoặc các chất do vi sinh vật tiết ra (các enzym, chất chuyển hóa…) trong quá trình sinh trưởng, dung dịch có thể bị biến chất.

Trong dung dịch thuốc thường gặp các loại nấm mốc, các Saccaromyces, vi khuẩn hiếu khí, Bacillus subtilis, Echerichia Coli.

Sự phát triển của vi sinh vật phụ thuộc vào hàm lượng nước trong chế phẩm, nguồn chất dinh dưỡng, sự có mặt của không khí, nhiệt độ…

Để ngăn ngừa sự xâm nhập và sự phát triển của vi sinh vật cần thực hiện chế độ vệ sinh vô trùng khi pha chế và kết hợp sử dụng các chất bảo quản diệt khuẩn như nipagin, nipasol, acid benzoic, ethanol có nồng độ trên 10% trong thuốc uống.