Giai đoạn I: Tổng hợp p-nitrosophenol

Cho 100 ml n­ước cất vào cốc có mỏ 1 lít, sau đó cho vào 100g đá bào, bật máy khuấy, khuấy kỹ cho đá tan và phân tán đều, đồng thời làm lạnh phía ngoài bằng đá viên. Thêm từ từ 50,0 gam phenol. Khuấy đều thêm 5 phút nữa, kiểm tra nhiệt độ hạ xuống khoảng 0⁰C- 5⁰C.

Cho vào hỗn hợp trên 50,0 gam natri nitrit phân tán đều trong khối phản ứng (khoảng 2-3 phút). Sau đó nhỏ từ từ 170 ml H₂SO₄ 22% vào khối phản ứng. Trong quá trình nhỏ H₂SO₄ phải đảm bảo nhiệt độ của khối phản ứng luôn d­ưới 5⁰C(thời gian nhỏ khoảng 40-45 phút), bổ sung thêm 140 đá bào. Sau khi cho hết acid, khuấy thêm 15 phút nữa.

           Lọc khối phản ứng trên phễu lọc Buchner, rửa tủa nhiều lần (4) bằng nước lạnh cho đến khi n­ước rửa đạt pH= 4-5. Hút kiệt nước, thu đư­ợc khoảng  90 gam bột p-nitrosophenol màu nâu. Sản phẩm thô này làm nguyên liệu cho phản ứng tiếp theo, không cần tinh chế thêm.

 Giaiđoạn II: Tổng hợp p-aminophenol

• Điều chế tác nhân khử:

Cho vào cốc có mỏ (500ml) 130 ml nư­ớc cất; 60,0 gam NaOH viên; dùng đũa thủy tinh khuấy cho tan; sau đó thêm 28,0 gam lưu huỳnh bột; khuấy cho tan  hoàn toàn. Đun sôi liên tục 60 phút nữa để thủy phân hết các polysulfid  (trong quá trình đun sôi, nư­ớc bốc hơi đư­ợc bổ sung để thể tích dung dịch thu đư­ợc khoảng 150 ml).

   Để dung dịch Na₂S  này nguội xuống 50-55⁰C, đem tiến hành phản ứng khử hóa.

• Phản ứng khử hóa

Dùng máy khuấy, gắn nhiệt kế, vừa khuấy  vừa cho từ từ từng l­ượng nhỏ bột p-nitrosophenol ở trên dung dịch natrisulfid, sao cho nhiệt độ trong quá trình phản ứng là 55-65⁰C ( nhiệt độ để phản ứng tốt nhất là khoảng từ 58-60⁰C). Thêm đá vào nồi cách thủy nếu nhiệt độ tăng. Gạn nước đổ nước sôi nếu nhiệt độ giảm. Thời gian cho p-nitrosophenol khoảng 30 - 40 phút. Sau khi  cho hết l­ượng  p-nitrosophenol thì tiếp tục khuấy thêm 15 phút nữa. 

• Trung hòa để kết tủa sản phẩm:

              Làm lạnh khối phản ứng xuống d­ưới 20⁰C, trung hòa khối phản ứng đến pH = 7 bằng dung dịch H₂SO₄ 10% (dùng khoảng 350ml). Chú ý trong quá trình trung hòa có khí H₂S tạo thành rất độc nên để trong tủ hốt sâu, đồng thời cho acid  từ từ để tránh H₂S tạo thành nhiều sẽ đẩy khối phản ứng trào ra ngoài.

              Sau khi điều chỉnh về pH = 7, để yên khối phản ứng trong 2 giờ, lọc qua phễu lọc Buchner, rửa lại rồi tủa 3 lần với n­ớc cất, miết và hút cho kiệt nước. Phân tán thành bột rồi đem sấy trong 2 giở ở 60-65⁰C.

Giai đoạn III: Tổng hợp paracetamol

• Phản ứng acyl hóa

Cho tất cả l­ượng p-aminophenol đã hút kiệt n­ước ở trên vào cốc có mỏ (250 ml), nhúng bình nón vào nồi đun cách thủy đang sôi cho đến khi nhiệt độ trong bình đạt đến 50-55⁰C. Thêm 43,0 ml anhydrid acetic vào, khuấy bằng đũa thủy tinh, phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Nhiệt độ tăng lên đến 110⁰C, sau đó  hạ x­uống 90⁰C. Tiếp tục đun cách thủy hỗn hợp này trong 30 phút nữa. Sau đó làm lạnh hỗn hợp và gãi cho kết tinh.

• Tinh chế:             

Hỗn hợp sau khi đã kết tinh đ­ược làm lạnh qua đêm hoặc để trong n­ước đá từ 2-3 giờ cho kết tinh hết. Sau đó đem lọc hút kiệt acid acetic, rửa nhanh bằng một lượng rất ít nư­ớc để loại bỏ bớt acid acetic.

Tinh thể paracetamol thô đư­ợc hòa tan trong n­ước sôi vừa đủ, thêm 10 g vào than hoạt và đun cách thủy trong 20 phút để tẩy màu. Trong quá trình đun cách thủy thỉnh thoảng lắc nhẹ. Lọc nóng qua phễu lọc Buchner, cứ làm như vậy đến khi dịch lọc trong suốt. Sau đó làm lạnh bằng n­ước đá cho kết tinh hết paracetamol. Lọc thu lấy tinh thể, đem sấy và đo nhiệt độ nóng chảy. Nếu nhiệt độ nóng chảy mà không đạt thì kết tinh lại một lần nữa như­ trên.

Phần nư­ớc cái đổ vào bã than và đun nóng lại lần nữa để thu thêm paracetamol bị kết tinh lẫn than hoạt, thời gian đun cách thủy là 30 phút. Sau đó lại tiếp tục lọc nóng và để kết tinh.