I.  Dạng thuốc tiêm

Khi bào chế dạng thuốc tiêm, các yếu tố sau sẽ ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc:

·      Yếu tố sinh học

1.    Vị trí tiêm thuốc:

Với mỗi vị trí tiêm thuốc sẽ có một tốc độ hấp thu và tỷ lệ thuốc tương ứng đi vào tuần hoàn hay tính sinh khả dụng sẽ khác nhau tùy theo thủ thuật, vị trí tiêm.

Thuốc tiêm diclofenac (Voltaren® inj) dùng để tiêm bắp sâu( I.M).

Khi tiêm bắp, dược chất phải được hấp thu vào tuần hoàn. Nồng độ dược chất đạt được trong máu thường thấp hơn khi tiêm tĩnh mạch( cùng liều tiêm) nhưng lại duy trì nồng độ dược chất trong máu kéo dài. Mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ vị trí tiêm vào tuần hoàn phụ thuộc nhiều vào tốc độ và mức độ tưới máu đến vị trí tiêm thuốc.

Tiêm bắp sâu (3-5 cm) làm chậm tốc độ hấp thu thuốc so với khi tiêm bắp nông. Tiêm sâu làm thuốc được lưu giữ lâu ở bắp.

2.    Tuổi của người bệnh:

Khi tuổi càng cao, số lượng các mô mỡ càng giảm và hệ số thanh thải của gan, thận đều giảm nên tuổi của người bệnh có ảnh hưởng đến sự hấp thu và thải trừ dược chất khi tiêm thuốc. Ở người già, lượng mô mỡ giảm làm giảm thời gian lưu thuốc tại mô, nên sinh khả dụng của thuốc tiêm thường cao hơn so với người trẻ. Trẻ sơ sinh, trẻ em có tổng lượng nước cao so với cân nặng nên có thể tích phân bố (Vd) lớn, nồng độ dược chất trong máu thường thấp hơn so với người lớn( tính theo mg/kg cân nặng).

3.    Tình trạng bệnh tật:

Các bệnh nhân suy tim, lưu lượng máu tưới tới các cơ giảm nên mức độ và tốc độ hấp thu thuốc sau khi tiêm bắp ở các bệnh nhân thường giảm. Đối với các bệnh nhân ung thư, quá trình chuyển hóa thuốc nói chung tăng lên nên nồng độ thuốc ở mô thường sẽ thấp hơn.

·      Yếu tố dược học

1.    Đặc điểm hóa lý của dung môi

Các thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý khác nhau sẽ có tốc độ giải phóng hoạt chất khác nhau và chính tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc giới hạn tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ liều thuốc đã tiêm.

Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi các thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý khác nhau giảm theo thứ tự: dung dịch nước >hỗn dịch nước> dung dịch dầu>nhũ tương dầu/nước> nhũ tương nước/dầu>hỗn dịch dầu.

Thuốc tiêm diclofenac (Voltaren 75mg/3ml) được bào chế dạng dung dịch nước. Do đó quá trình hấp thu chỉ qua 2 bước: dược chất khuếch tán từ dung dịch tiêm đến màng hấp thu và thấm qua màng.

2.    Đặc điểm của hoạt chất

Đặc tính thân dầu, thân nước của hoạt chất cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng. Hoạt chất có tính thân dầu đến mức độ nhất định hay hệ số phân bố dầu-nước của chúng tương đối cân bằng ( xấp xỉ bằng 1) thì dễ dàng vượt qua hàng rào lipid trong cấu trúc của màng tế bào, do đó tốc độ hấp thu nhanh hơn.

Diclofenac có hệ số phân bố cao 116,9 (>>1) nên sẽ khó đi qua màng tế bào.

Ảnh hưởng của hệ số phân bố đến sự hấp thu  được giải thích dựa trên lực nguyên tử và phân tử của các phân tử chất tan có trong pha nước và pha lipid.

      Khả năng một chất phân bố từ pha nước sang pha lipid của màng có liên quan đến sự cân bằng giữa lực liên phân tử của chất tan với nước và của chất tan với màng. Khi lực hấp dẫn của tương tác chất tan-nước màng lớn hơn lực hấp dẫn của tương tác chất tan-nước thì khả năng thấm của màng với chất tan tốt.

Đặc tính thân dầu, thân nước của dược chất không chỉ ảnh hưởng đến quá trình hấp thu dược chất mà còn ảnh hưởng rất lớn đến quá trình phân bố các phân tử dược chất từ tuần hoàn máu đến nơi tác dụng của thuốc và các mô khác trong cơ thể.

3.    Mức độ đẳng trương của thuốc tiêm

Các thuốc tiêm nước nên đẳng trương với huyết tương và tế bào hay có cùng áp suất thẩm thấu với dịch mô, để tế bào dễ dung nạp, giảm đau, giảm kích ứng, giảm hoại tử mô tại chỗ tiêm, đảm bảo an toàn khi tiêm thuốc. Trong khi các thuốc tiêm dung môi dầu không có hiện tượng tạo áp suất thẩm thấu nên không đặt ra vấn đề này.

Thuốc tiêm diclofenac ở dạng dung dịch nước nên cần quan tâm đến mức độ đẳng trương của thuốc.

Tuy nhiên, mức độ đẳng trương của thuốc tiêm có ảnh hưởng nhất định đến sinh khả dụng của thuốc. Khi tiêm một dung dịch nhược trương, để lập lại cân bằng áp suất thẩm thấu, nước sẽ di chuyển ra khỏi chỗ tiêm làm tăng nồng độ của dược chất tại chỗ tiêm, do đó làm tăng tốc độ khuếch tán dược chất qua màng. Trái lại, khi thêm một dung dịch ưu trương, nước sẽ được huy động tới chỗ tiêm để lập lại cân bằng về áp suất thẩm thấu, làm giảm nồng độ dược chất tại chỗ tiêm thuốc, làm giảm tốc độ khuếch tán dược chất qua màng.

Như vậy, có thể làm tăng hay giảm tốc độ hấp thu dược chất ở dạng thuốc tiêm bằng cách điều chỉnh mức độ đẳng trương của thuốc so với dịch cơ thể.

II.    Dạng thuốc nhỏ mắt

Khi bào chế dạng thuốc nhỏ mắt, sinh khả dụng của thuốc thấp do chỉ một lượng nhỏ dược chất có trong liều thuốc đã đưa vào mắt là thấm qua được giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng tại khoang mắt. Đó là do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nước mắt, bản chất cấu tạo của các lớp mô của giác mạc. Cũng giống như các dạng thuốc khác, khi bào chế dạng thuốc nhỏ mắt, sinh khả dụng của thuốc bị ảnh hưởng của nhiều yếu tố dược học: đặc tính lý hóa của dược chất, mức độ đẳng trương với dịch nước mắt, pH của chế phẩm, nồng độ dược chất, độ nhớt, kích thước tiểu phân.

Để cải thiện và nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt, sử dụng các biện pháp nhằm:

-Tối ưu hóa công thức bào chế để có thể kéo dài thời gian lưu của thuốc trước giác mạc, dược chất có trong liều thuốc được tiếp xúc với giác mạc và các mô của mắt dài hơn, khả năng dược chất được hấp thu lớn hơn, sinh khả dụng sẽ cao hơn.

Voltaren®optha( Novartis)có chứa: Diclofenac sodium (1mg/1ml), PEG 35 castor oil, boric acid, tromethamine, sorbic acid ( 2mg/1ml), edetate disodium( 1mg/1ml), nước.

-Tăng khả năng thấm của dược chất qua các lớp mô của giác mạc bằng cách thêm các công thức thuốc các chất làm tăng tính thấm của biểu mô giác mạc đối với các phân tử dược chất và khả năng thấm của chính phân tử dược chất.

Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng

1.    Kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc ở vùng trước giác mạc

·      Hạn chế gây kích ứng mắt

Mắt là một cơ quan hết sức nhạy cảm. khi nhỏ một giọt thuốc vào mắt, thuốc có thể gây khó chịu hoặc gây kích ứng mắt. Nguyên nhân có thể do đặc tính của bản thân dược chất hoặc có thể do thuốc có áp suất thẩm thấu và pH khác biệt quá lớn so với chỉ số sinh lý bình thường của dịch nước mắt.

Khi bị kích ứng, mắt sẽ phản xạ lại các điều kiện bất lợi đó bằng cách tăng chớp mắt và tăng tiết nước mắt nhằm nhanh chóng thiết lập lại trạng thái sinh lý bình thường của mắt. Tăng chớp mắt và tăng tiết nước mắt làm cho liều thuốc đã nhỏ bị pha loãng và bị rửa trôi nhanh chóng khỏi mắt, làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Do vậy, để giảm kích ứng niêm mạc mắt thì khi xây dựng công thức có thể tác động vào hai thông số là pH và độ đẳng trương.

*pH thích hợp cho thuốc nhỏ mắt là 7,3-9,7. Trong khoảng pH đó, chỉ có 1% mắt bị kích ứng. Do đó, nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung tính nếu pH đó không ảnh hưởng đến độ tan hay độ ổn định của dược chất trong thuốc nhỏ mắt.

Thuốc nhỏ mắt diclofenac 1%( Voltaren optha) sử dụng hệ đệm TBE (boric acid, tromethamine,edetate disodium) có pH=8 ở 25ºC gần với pH của nước mắt.

*Nước mắt đẳng trương với dung dịch NaCl 0,9%, có độ hạ băng điểm -0,52 ºC đến -0,56 ºC. Khi thuốc nhỏ mắt không đẳng trương sẽ làm kích ứng mắt, nước mắt tiết nhiều và đẩy thuốc ra ngoài.

Tuy nhiên, mắt bình thường có thể chịu được dung dịch NaCl từ 0,5-1,8% và sự pha loãng nhanh của nước mắt cũng làm giảm nguy cơ kích ứng mắt.

·      Tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt

Độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản trở sự rút dịch thuốc đã nhỏ qua ống mắt-mũi, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt, đồng thời thuốc cũng khó bị pha loãng hơn bởi dịch nước mắt.

Thuốc nhỏ mắt có độ nhớt tối ưu trong khoảng 12-15 cps. Khi thuốc nhỏ mắt có độ nhớt cao quá, mắt sẽ phản xạ bằng cách tăng chớp mắt, tăng tiết nước mắt làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

Thuốc nhỏ mắt Voltaren optha( Novartis) sử dụng PEG 35 castor oil để ổn định dung môi, đồng thời tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt.

2.    Làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất

·      Sử dụng các chất làm tăng tính thấm của biểu mô giác mạc đối với dược chất

Có hai nhóm chất có thể phối hợp vào thành phần của thuốc nhỏ mắt để làm tăng khả năng thấm hay hấp thu của phân tử dược chất qua giác mạc là các chất tạo phức chelat với ion calci và các chất diện hoạt.

Thuốc nhỏ mắt Voltaren optha( Novartis) sử dụng edetate disodium( 1mg/1ml) (EDTA) ngoài vai trò là thành phần của hệ đệm TBE còn có tác dụng tạo phức chelat với ion calci, làm lỏng liên kết chặt chẽ giữa các tế bào ở các lớp ngoài cùng của biểu mô giác mạc, làm giảm đặc tính thân lipid của lớp tế bào này, do đó thuận lợi cho quá trình thấm của các phân tử dược chất qua đường kẽ tế bào biểu mô giác mạc.

·      Thay đổi tính thấm của dược chất đối với biểu mô giác mạc

Các phân tử dược chất vừa có thể tồn tại ở dạng ion hóa (dạng muối) và dạng không ion hóa. Dạng không ion hóa của dược chất dễ tan hơn trong lipid, do đó dễ thấm qua biểu mô giác mạc và được hấp thu tốt hơn dạng không ion hóa.

Mức độ ion hóa phụ thuộc vào pK của dược chất và pH của dung dịch. Do đó, việc sử dụng hệ đệm TBE ở thuốc nhỏ mắt diclofenac 1%( Voltaren optha) có tác dụng điều chỉnh pH.Tại pH đó, diclofenac có mức độ ion hóa đủ để hòa tan hoàn toàn trong nước, đồng thời dễ thấm qua màng giác mạc, tăng sinh khả dụng của thuốc.

III.    Dạng viên nén

Về mặt sinh dược học, thuốc bào chế ở dạng viên nén thường có sinh khả dụng thấp. Nhược điểm cơ bản của viên nén là sau khi nén, bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường dịch thể đã bị thu nhỏ rất nhiều, do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với dược chất ít tan.

Sau khi uống, muốn có tác dụng, viên nén phải được rã để giải phóng trở lại các tiểu phân dược chất ban đầu và hòa tan trong dịch thể để được hấp thu.

Như vậy có sự mâu thuẫn giữa yêu cầu về độ bền cơ học khi dập viên và việc viên nén phải rã nhanh trong đường tiêu hóa để dược chất được hòa tan và hấp thu. Do vậy, trong quá trình sản xuất viên nén cần phải giải quyết hài hòa mâu thuẫn này.

Sự hòa tan có thể xảy ra ngay từ viên chưa rã hoặc từ hạt nhưng tốc độ hòa tan cao nhất từ các tiểu phân nhỏ nhất của dược chất. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình rã và hòa tan chính là các yếu tố tác động lên tính sinh khả dụng của dược chất từ viên nén.

Ngoài ra, viên nén thường dùng theo đường uống, do đó đặc điểm sinh lý phức tạp của ống tiêu hóa và thức ăn có ảnh hưởng phức tạp đến sinh khả dụng của thuốc.

·      Các yếu tố dược học:

Các yếu tố này liên quan đến tính chất hoạt chất, thành phần công thức và kỹ thuật bào chế.

1.    Dược chất: tính chất của hoạt chất có ảnh hưởng đến sự hòa tan và hấp thu là kiểu cấu trúc, khả năng phân ly, kích thước tiểu phân, sự bền vững trong môi trường dịch thể…

2.    Thành phần công thức và kỹ thuật bào chế viên nén:

Thành phần công thức, loại tá dược, tỷ lệ tá dược có ảnh hưởng quan trọng vì ảnh hưởng đến tính xốp, độ rã, độ hòa tan… Viên nén dùng tá dược dễ tan trong nước dễ phóng thích hoạt chất hơn, ngược lại, viên nén dùng tá dược tan chậm, không tan thì phóng thích hoạt chất rất chậm, kéo dài.

Viên nén Voltaren®-XR 100mg (diclofenac 100mg tác dụng kéo dài) sử dụng các tá dược: hydroxypropyl cellulose, magne stearat, talc, siliocon dioxid với phương pháp bao màng mỏng để giúp phóng thích hoạt chất chậm hơn.

Phương pháp sản xuất, thiết bị xát hạt và dập viên, lực nén ảnh hưởng đến cấu trúc viên, khi bào chế vẫn đảm bảo tính xốp và độ xốp được phân bố đều sẽ giúp viên dễ rã thành hạt mịn và hòa tan nhanh.

Dạng viên: Diclofenac bào chế ở dạng viên nén trần rã và hòa tan nhanh hơn viên nén bao, viên có cùng khối lượng nếu dập mỏng, đường kính viên lớn có tốc độ hòa tan nhanh hơn viên dập dày.

Các yếu tố trên nếu được kiểm soát và ứng dụng phù hợp có thể giúp bào chế các viên nén có sinh khả dụng phù hợp.

·      Các yếu tố sinh học

Ngoài những vấn đề chung của yếu tố sinh học, đường uống có ảnh hưởng phức tạp và đặc biệt đến sự hòa tan, hấp thu hoạt chất từ viên nén. Các ảnh hưởng này xuất phát từ đặc điểm sinh lý của ống tiêu hóa như sự thay đổi pH từ dạ dày qua ruột, thời gian đẩy thuốc ra khỏi dạ dày, sự hiện diện của các men tiêu hóa, của hệ vi sinh vật, nhu động dạ dày ruột, sự chuyển hóa qua gan lần đầu, ảnh hưởng của thực phẩm … Các yếu tố này làm cho sinh khả dụng của viên nén dùng đường uống thường không cao, có thể thay đổi thất thường, tạo thành vấn đề cần quan tâm đặc biệt.

Ngoài ra, cách sử dụng và vị trí hấp thu của thuốc trong hệ tiêu hóa cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Viên diclofenac dùng bằng cách nuốt, có thể rã và tan ngay tại dạ dày hoặc tan trong ruột. Trong trường hợp này, thuốc được hấp thu chủ yếu ở ruột non vào tĩnh mạch cửa, qua gan và chuyển hóa lần đầu trước khi vào hệ tuần hoàn. Viên nén dùng uống phải chịu tác động của nhiều yếu tố sinh lý của hệ tiêu hóa và cả thức ăn khi cùng sử dụng.

Nghiên cứu cho thấy viên nén Voltaren®-XR 100mg( diclofenac 100mg) có tỷ lệ hấp thu là 55%, thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa là 5,3 giờ. Tỷ lệ thuốc hấp thu thấp hơn và so với các đường dùng khác.