1.    Cefuroxim axetil dùng cho đường uống:

1.1.       Các yếu tố sinh học ảnh hưởng tới cefuroxim dùng đường uống:

-       Dạ dày:

              Dạ dày là túi đựng thức ăn, dài khoảng 25 cm, bề ngang rộng nhất khoảng 10 cm, dày khoảng 3 cm, dung tích khoảng 1– 1,5 lít ở người lớn.

              Niêm mạc hấp thu: niêm mạc dạ dày khá dầy, bề mặt gấp nếp tổ ong bám trên lớp cơ dày. Niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết mà không phải là niêm mạc hấp thu. Tuy nhiên, niêm mạc dạ dày cho phép nước và các chất có phân tử lượng nhỏ đi qua theo cơ chế lọc và khuếch tán thụ động. Đây là vùng hấp thu tối ưu các acid yếu theo cơ chế micro pH dưới dạng kết tủa rất mịn. Acid yếu nên dùng dưới dạng muối (aspirin nhôm, natri penicillin V…) hoặc dùng chung với một muối kiềm.

              Hấp thu thuốc

Ở dạ dày, hấp thu thuốc có đặc điểm cần lưu ý:

Tất cả các chất tiết trên tạo nên dịch vị, lúc mới tiết có pH từ 1 – 2 (sau khi ăn pH từ 3 – 4) do vậy gây tác động xấu tới SKD của thuốc.Có thể gây kết tủa acid yếu như natri salicylate thành acid salicylic kết tủa; phân hủy một số dược chất: insulin, oxytocin, penicillin, nitroglycerin… hay hạn chế sự hòa tan, ion hóa một số dược chất. Với acid yếu, trong dạ dày, do ảnh hưởng của pH nên tồn tại chủ yếu dưới dạng không ion hóa. Sự hấp thu ở dạ dày xảy ra theo cơ chế khuếch tán thụ động, chỉ có phần không ion hóa thân dầu có khả năng đi qua màng (aspirin, acid salicylic, thiopental…).Trong dạ dày, các base yếu tồn tại chủ yếu dưới dạng ion hóa nên ít được hấp thu.

-       Ruột:

Ruột non gồm hai phần: phần cố định là tá tràng dài khoảng 20 cm và phần chuyển động : gồm hỗng tràng, hồi tràng với chiều dài khoảng 6 m.

              Niêm mạc hấp thu: ruột là cơ quan hấp thu nên niêm mạc ruột là niêm mạc hấp thu, đặc trưng bằng cấu tạo gấp nếp ba tầng làm cho diện tích bề mặt hấp thu lên tới 40 – 50 m² (theo Wilson, diện tích bề mặt hấp thu được nhân lên khoảng 600 lần). Trực tiếp hấp thu là hệ nhung mao và vi nhung mao.

Đối với cefuroxim axetil hấp thu tăng nhờ sự có mặt của thức ăn do đó nên uống thuốc trong bữa ăn.

Cefuroxim không bị chuyển hóa và được thải trừ ở dạng không biến đổi khoảng 50% qua lọc cầu thận, khoảng 50% qua bài tiết ống thận. Thuốc đạt nồng độ cao trong nước tiểu. Cefuroxim thải trừ qua mật với một lượng nhỏ. Nên trong trường hợp có bệnh lý ở thận sẽ ảnh hưởng đến quá trình thải trừ thuốc.

1.2.       Các yếu tố dược học ảnh hưởng tới cefuroxim dùng đường uống:

              Tương quan giữa các dạng thuốc rắn:

Tất cả các dạng thuốc rắn đều được bào chế từ tiểu phân dược chất rắn (bột dược chất). Sau khi uống, muốn phát huy tác dụng điều trị, các dạng thuốc rắn phải giải phóng trở lại tiểu phân dược chất trong đường tiêu hóa. Các tiểu phân này hòa tan trong dịch tiêu hóa và được hấp thu qua niêm mạc gây đáp ứng lâm sàng.

Như vậy, tiểu phân dược chất là trung tâm của các dạng thuốc rắn. Đôi khi dạng bào chế chỉ là khâu trung gian để dễ đưa thuốc vào cơ thể người bệnh. Khi đưa một tiểu phân dược chất rắn vào một dạng thuốc mới sẽ có nhiều yếu tố ảnh hường đến tác dụng  của dược chất như tá dược, kỹ thuật bào chế, bao gói… Dạng bào chế càng phức tạp thì khả năng giải phóng trở lại tiểu phân dược chất ban đầu càng kéo dài và khó khăn. Vì vậy, chưa chắc một dạng bào chế có vẻ bề ngoài hấp dẫn, tiện dùng đã là một chế phẩm có tác dụng tốt. Để đánh giá chất lượng một chế phẩm thuốc rắn, người ta phải đánh giá khả năng giải phóng trở lại tiểu phân dược chất ban đầu của chế phẩm đó. Thực tế nghiên cứu SDH những năm vừa qua đã chứng minh các dạng thuốc rắn là những dạng thuốc thường có vấn đề về SKD, nhất là các chế phẩm chứa dược chất ít tan. Do đó, nghiên cứu SDH các dạng thuốc rắn là nội dung cần thiết trong bào chế, sản xuất và hướng dẫn sử dụng các dạng thuốc này.

Nhìn vào sơ đồ trên chúng ta thấy ở dạng rắn dùng đường uống của Cefuroxim dạng bột pha hỗn dịch có tác dụng nhanh hơn so với dạng viên nén.

Ngoài ra dạng viên nén còn chịu ảnh hưởng của các yếu tố sau:

a. Ảnh hưởng của Dược chất:

-       Tính chất lý hóa:

        Cefuroxim có bột trắng hoặc trắng ngà, ít tan trong nước, tan trong aceton, ethyl acetat và methanol, ít tan trong ethanol.

Ở dạng này Cefuroxim ít hòa tan nên giai đoạn hòa tan ảnh hưởng đến quá trình hấp thu. Để khắc phục trong quá trình điều chế ta điều chế ở dạng bột siêu mịn, dùng hệ phân tán rắn để cải thiện độ tan của dược chất như PVP, PEG, HPMC.... Mặt khác,cần có các biện pháp cải thiện tính thấm của dược chất, biến dược chất sơ nước thành thân nước để tăng khả năng giải phóng dược chất, hòa tan của viên, ví dụ: thêm chất diện hoạt, dùng tá dược độn thân nước, xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước…

- Ngoài ra cũng cũng cần phải có những kỹ thuật và tá dược phù hợp để làm tăng độ ổn định và kéo dài tuổi thọ của hoạt chất trong viên.

b.Ảnh hưởng của tá dược:

Xây dựng công thức dập viên là bước quan trọng quyết định chất lượng viên Cefuroxim, nội dung cơ bản của việc này là vấn đề lựa chọn tá dược, quan trọng là các nhóm tá dược dính, tá dược rã, tá dược trơn.

c. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc phạm vi quy trình dập viên:

- Ảnh hưởng của lực nén và độ xốp:

              Mỗi dược chất đều có một lực nén tối ưu mà đó viên đủ cứng để đảm bảo độ bền cơ học nhưng vẫn còn lại một độ xốp toàn phần tối ưu đủ để kéo nước vào lòng viên làm cho viên rã ra một cách nhanh chóng.  Nếu lực nén lớn hơn giới hạn này thì viên sẽ khó rã. Chính sự biến dạng của tiểu phân dược chất đã làm thay đổi độ tan  và tốc độ tan của dược chất trong đường tiêu hóa, ảnh hưởng không tốt đến SKD của viên.

              Ngoài lực nén, độ xốp của viên còn chịu ảnh hưởng nhiều của tá dược rã và cách phối hợp tá dược rã . Ngoài ra, các yếu tố làm chậm sự thấm nước vào viên qua hệ thống vi mao quản cũng sẽ làm chậm sự rã và hòa tan. Do vậy, các tá dược có độ nhớt lớn như gôm, gelatin, alginat…chỉ nên dùng ở lượng thích hợp

- Ảnh hưởng của việc kiểm soát qui trình sản xuất

              Qui trình sản xuất viên nén bao gồm các thông số kỹ thuật quan trọng, quyết định chất lượng của viên. Một trong những yêu cầu chất lượng SDH của viên nén là đảm bảo sự đồng nhất của viên trong từng lô mẻ, giữa các lô mẻ của từng nhà sản xuất và giữa các nhà sản xuất với nhau. Để đảm bảo được yêu cầu này, cần phải kiểm soát chặt chẽ quá trình sản xuất của viên theo quan điểm của GMP trong từng công đoạn.

              Vì vậy cần chọn tá dược và qui trình phù hợp để viên nén Cefuroxim khi dùng đường uống tan rã nhanh, giải phóng dược chất tốt nhằm nâng cao hiệu quả điều trị.

2.    Cefuroxim Natri dùng đường tiêm:

Tính chất: Bột trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm, dễ tan trong nước, rất khó tan trong ethanol.

Các đường dùng Cefuroximbằng cách tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch không có quá trình hấp thu nhưng đưa thuốc bằng đường tiêm bắp phải qua quá trình hấp thu.

2.1. Các yếu tố sinh học ảnh hưởng tới Cefuroxim dùng đường tiêm:

- Vị trí tiêm thuốc:

Tiêm thuốc trực tiếp vào mạch máu không có bước hấp thu, vì vậy các yếu tố sinh lý không có tác động gì đến sự hấp thu dược chất như khi tiêm bắp hay tiêm dưới da. Thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào thời gian bán thải của dược chất, liều thuốc đã tiêm và thường rất ngắn. Nếu muốn duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức nồng độ điều trị phải áp dụng tiêm nhỏ giọt IV kéo dài.

Tiêm dưới da hay tiêm bắp, dược chất phải được hấp thu vào tuần hoàn. Nồng độ dược chất đạt được trong máu thường thấp hơn so với khi tiêm tĩnh mạch (cùng liều tiêm) nhưng lại duy trì được nồng độ dược chất trong máu kéo dài hơn. Mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ vị trí tiêm vào tuần hoàn phụ thuộc rất nhiều vào tốc độ và mức độ tưới máu đến vị trí tiêm thuốc.

Do vậy tùy vào từng trường hợp nhiễm khuẩn mà dùng Cefuroxim dạng tiêm TM, tiêm bắp hay dưới da và tốc độ truyền tĩnh mạch.

- Tuổi của người bệnh: Khi tuổi càng cao, số lượng các mô mỡ càng

giảm và hệ số thanh thải của gan, thận đều giảm nên tuổi của người bệnh có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu và thải trừ dược chất khi tiêm thuốc. Cần theo dõi và hiệu chỉnh liều thuốc dùng tiêm Cefuroxim đối với trẻ em và người cao tuổi theo cân nặng và thể trạng.

- Tình trạng bệnh tật: Các bệnh nhân suy tim, lưu lượng máu tưới tới các cơ giảm nên mức độ và tốc độ hấp thu thuốc sau khi tiêm bắp ở các bệnh nhân này thường bị giảm. Đối với các bệnh nhân ung thư, quá trình chuyển hóa thuốc nói chung tăng lên nên nồng độ thuốc ở mô thường thấp hơn. Thêm nữa, mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ thuốc tiêm còn chịu tác động của sự tương tác của các thuốc dùng đồng thời trong điều trị. Không dùng đồng thời Cefuroxim và Aminoglycosid gây tăng độc tính trên thận.

2.2. Các yếu tố dược học ảnh hưởng tới Cefuroxim dùng đường tiêm:

a. Ảnh hưởng của độ tan:

Thuốc tiêm Cefuroxim ở dạng muối natri nên rất dễ tan trong nước, dược chất sẽ được phân bố ngay vào dịch mô tại chổ tiêm khuếch tán nhanh đến màng mao mạch và được hấp thu.

b. Ảnh hưởng của độ nhớt thuốc tiêm:

Độ nhớt của dung dịch tiêm cũng là một yếu tố có ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của dược chất và sự hấp thu dược chất từ liều thuốc đã tiêm. Độ nhớt làm thay đổi hệ số khuếch tán của dược chất theo phương trình Stokes-Einstein.

Khi độ nhớt cao, hệ số khuếch tán của dược chất giảm, tốc độ hòa tan của dược chất cũng giảm, làm chậm quá trình hấp thu. Độ nhớt cao còn có tác dụng khu trú liều thuốc tiêm tại chỗ tiêm, hạn chế diện tích tiếp xúc màng hấp thu, làm giảm tốc độ hấp thu.

Như vậy, có thể tăng độ nhớt của thuốc tiêm để kéo dài thời gian tác dụng và giảm độc tính của thuốc. Vì vậy tùy vào mục đích sử dụng mà pha thuốc tiêm Cefuroxim với các dung dịch pha tiêm khác nhau.

c. Hệ số phân bố D/N của dược chất:

Do đặc tính thân lipid nên màng sinh học là hàng rào lipid đối với sự thấm của các phân tử dược chất qua màng. Phân tử dược chất phải có tính thân lipid nhất định mới có khả năng thấm qua màng. Tính thân lipid của phân tử dược chất tác động đến tốc độ hấp thu dược chất qua màng được biểu thị ở hệ số phân bố của dược chất giữa màng hấp thu và dịch nước của mô tại vị trí tiêm hệ số R_m/t trong phương trình (1). Rõ ràng, R_m/t càng lớn thì tốc độ hấp thu càng nhanh.

Đối với Cefuroxim là một base yếu (pH 5,5 – 8,0) độ tan trong lipid phụ thuộc vào mức độ ion hóa của các phân tử dược chất, dạng không ion hóa tan tốt hơn trong lipid so với dạng ion hóa nên dễ thấm qua màng hơn. Mức độ ion hóa và không ion hóa của các phân tử dược chất trong dung dịch có thể xác định được theo phương trình Henderson-Hasselbach.

Dựa trên đặc tính này, nhà bào chế có thể vận dụng các yếu tố pH để thiết kế các công thức thuốc tiêm có SKD tốt nhất.

d. Mức độ đẳng trương của thuốc tiêm:

Có thể làm tăng hoặc làm giảm tốc độ hấp thu của Cefuroxim bằng cách điều chỉnh mức độ đẳng trương của thuốc so với dịch cơ thể.

e. Thể tích tiêm:

Khi thể tích V giảm thì tốc độ hấp thu sẽ tăng lên. Như vậy,  nếu cùng một lượng dược chất, nếu tiêm với một thể tích nhỏ sẽ làm tăng hấp thu thuốc, đồng thời làm giảm thể tích tiêm còn giúp giảm đau . Có thể làm tăng tốc độ hấp thu, rút ngắn thời gian tiềm tàng khi tiêm thuốc bằng cách tăng nồng độ dược chất phù hợp với độ tan của dược chất.

Trái lại, cũng có thể vận dụng tác động của thể tích tiêm đến tốc độ hấp thu dược chất bằng cách  tăng thể tích tiêm để làm chậm sự hấp thu , kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, cho phép tạo ra các thuốc tiêm có tác dụng kéo dài.