TÓM TẮT

Phương pháp chữa trị hiện tại của bệnh lao có nhiều hạn chế như nguy cơ tổn thương gan và rối loạn tiêu hóa gây ra bởi kháng sinh dùng đường uống thường xuyên. Đường dùng qua da có thể được sử dụng phân phối kháng sinh của chữa trị nhiễm trùng Mycobacterium tuberculosis. Do đó, chúng tôi phát triển tiếp cận mới, sử dụng vi kim hydrogel để vận chuyển thuốc trị lao như rifampicin, isoniazid, pyrazinamide và ethambutol với các đặc trưng hóa lý khác nhau. Những thuốc này được điều chế thành 3 dạng túi thuốc bao gồm viên nén đông khô, viên nén trực tiếp và viên nén poly(ethylen glycol). Công thức của mỗi túi thuốc được tối ưu hóa để đạt được viên nén hòa tan nhanh, tính nguyên vẹn xa hơn với hệ thống vi kim với nghiên cứu tính thấm invitro. 3 dạng của công thức hydrogel được sản xuất sử dụng các dạng khác nhau của polyme và liên kết chéo. Kết quả của nghiên cứu khuếch tán hòa tan chỉ ra tính thấm thấm thuốc qua các màng hydrogel phồng được tác động hầu hết từ dặc trưng hóa lý và các nhóm chức năng của mỗi thuốc. Tiến hành nghiên cứu tính thấm qua da lợn sơ sinh và chỉ ra sự ảnh hưởng của độ hòa tan của thuốc và thiết kế túi. Tính thấm cao nhất của rifampicin (3,64mg) và ethambutol (46,99mg) đạt được sử dụng hệ thống vi kim tương ứng với sự kết hợp viên nén poly(ethylen glycol) và viên nén dập trực tiếp. Đối với isoniazid và pyrazinamid, độ thấm cao nhất được duy trì khi sử dụng túi đông khô với lượng thuốc phân phối xấp xỉ 75% (rifampicin), 79% (isoniazid), 20% (pyrazinamid) và 47% (ethambutol) của thuốc được tải vào túi. Quan trọng, kết quả của nghiên cứu này chứng minh tính đa dụng của công thức hydrogel để phân phối thuốc thông qua hệ thống vi kim.

GIỚI THIỆU

Bệnh lao (TB) là một bệnh nhiễm trùng qua không khí bởi vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) báo cáo vào năm 2019, ¼ người trên thế giới đã bị nhiễm vi sinh vật lao. Số liệu này bao gồm luôn cả các ca nhiễm lao không triệu chứng và thể hoạt động của nó, với sự tăng lên của thể nhiễm khuẩn lao tiềm ẩn. Các vấn đề hô hấp là một trong những triệu chứng thông thường xuất hiện ở thể lao hoạt động khi các vi sinh vật ngủ yên ở phổi bắt đầu hoạt động và gây triệu chứng ở đó. Hiện tại, các lựa chọn chữa bệnh đầu tay cho lao bao gồm chế độ điều trị đa thuốc, rifampicin (RIF), isoniazid (INH), pyrazinamide (PYR) và ethambutol (ETH). Đường uống phổ biến trong điều trị bệnh lao do nó tiện, phải chăng, chi phí thấp trong khoảng thời gian điều trị. Tuy nhiên sử dụng theo đường uống, bệnh nhân cần sử dụng liều cao để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Hơn nữa đường uống có hạn chế và dễ dẫn đến tác dụng phụ mãn tính. Mặc khác, theo đường tiêm, đường hô hấp có thể có thể đạt được mục tiêu điều trị bằng cách bỏ qua chuyển hóa bước đầu qua gan. Kết quả là, những đường này đạt được sinh khả dụng cao nhất so với các đường khác. Bất chấp như vậy, đường tiêm yêu cầu các kỹ năng chăm sóc sức khỏe và thường không khiến bệnh nhân tuân thủ điều trị. Thêm vào đó dùng thuốc qua đường hô hấp có thể nhanh chóng loại bỏ qua phổi và sự duy trì của hoạt chất có thể bị rút ngắn do khoảng thanh thải của phổi.

Vận chuyển thuốc qua da (TDD) có thể lách qua nhiều vấn đề nằm ở trên, tiện hơn cho việc tiếp cận người bệnh. Ngày nay, TDD được tập trung trên sự thay đổi của lớp sừng, đây là hàng rào chính ngăn cản theo đường qua da, hướng tiếp cận này được ưa thích hơn là sự thay đổi đặc tính phân tử của dược chất. Theo như danh sách các sản phẩm qua da đã được bán trên thị trường, hạn chế của đường dùng qua da là chúng hướng tới việc sử dụng các hoạt chất có liều dùng thấp và hoạt lực mạnh. Do đó đường dùng qua da với liều cao để chữa bệnh lao là một thách thức lớn. Đường dùng tiện lợi lại không có khả năng tải thuốc và phân phối thuốc theo liều yêu cầu của việc chữa trị bệnh lao. Theo đó sự tiếp cận sáng tạo và có tính thay thể của thuốc vận chuyển qua da được yêu cầu khẩn cấp để vượt qua các thách thức đó. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào về dạng thuốc qua da chữa bệnh lao do đó nghiên cứu này hướng đến việc phát triển một nền phân phối thuốc qua da của RIF, INH, PYR, ETH để cải thiện sự chữa trị bệnh lao.

Để vận chuyển thuốc liều cao trong điều trị lao xuyên qua lớp sừng để đạt đến vệ vi tuần hoàn da, các vi kim (MN) được sắp xếp theo công nghệ có thể là một lựa chọn để cải thiện tính thấm của thuốc. Hệ phân phối thuốc vi kim có khả năng thâm nhập vào lớp sâu hơn của da và có thể dễ dàng xuyên qua lớp sừng. Các chuỗi vi kim là các công cụ thâm nhập nhỏ bao gồm các muỗi kim kích cỡ micromet (khoảng từ 50-900µm) kèm theo các hỗ trợ cơ sở. Chúng có thể xuyên qua lớp biểu bì nhưng ngắn và hẹp đủ để tránh hệ thần kinh trên da và mạch máu. Thêm nữa chuỗi vi kim có thể thống nhất về liều dùng qua da, vì nó hoàn toàn bỏ qua hàng rào ngăn cản ở da và có tìm năng vượt qua độ dày, các vấn đề của da ở từng từng cá nhân.

Vi kim được tạo nên từ các hydrogel là một trong những dạng của dạng thuốc vi kim được bào chế thông qua qui trình liên kết chéo từ hỗn hợp các polyme thân nước. Những muỗi vi kim được sắp xếp trên một đĩa cơ bản, đìa nãy không chứa bất cứ loại thuốc nào. Thay vào đó, thuốc được chứa trong các túi kèm ở bên trên của đĩa cơ sở. Theo như sự chèn thuốc vào da, chúng sẽ thấm nhuần các chất lỏng khoảng giữa từ bên dưới mô da. Điều này giúp thuốc dễ dàng khuếch tán thuốc từ những túi kèm vào hệ vi tuần hoàn da, tối ưu việc thuốc vào hệ tuần hoàn chung. Một vài nghiên cứu báo cáo rằng khả năng của vi kim hydrogel để vận chuyển nhiều phân tử thuốc là hiệu quả, kể cả dược chất thân dầu, thân nước, cao phân tử hoặc liều cao. Các chuỗi vi kim hydrogel cho thấy tính thuận lợi hơn các dạng vi kim khác như khả năng hòa tan của các vi kim để chúng có thể loại bỏ khỏi da mà không tương tác gì, do đó không có các lắng đọng polyme trong da. Chúng còn không hạn chế sự phân tán thuốc từ các hệ kim của chúng.

Trong thực tế, chúng ta đã phát triển được các hệ hydrogel khác nhau và kiểm tra tính thấm của thuốc điều trị lao thông qua công thức hydrogel để chọn nên các chất tiềm năng cho tạo nên các vi kim hydrogel. Hơn thế nữa, để đạt được tính thấm cao của thuốc điều trị lao, các công thức phù hợp của túi thuốc thì quan trọng để cân nhắc. Khái niệm của thuốc hòa tan nhanh như những túi trở thành đặc trưng trọng yếu để phát triển hệ thống vi kim này như cân nhắc về giới hạn lượng trung gian thân nước cung cấp khả năng phồng lên của hệ thống vi kim. Nhiều cách tiếp cận đã được trình bày để phát triển các túi thuốc với đặc trưng hòa tan nhanh, bao gồm cả dập trực tiếp, đông khô, phương pháp phân tán rắn. Do đó, như các phương pháp đề cập trên được sử dụng và tối ưu hóa trong công việc hiện tại để thiết kế các túi mong đợi để giải phóng phân tử thuốc ngay lập tức thông qua sự phồng lên của hệ thống vi kim sau khi chèn thuốc vào da. Với kỹ thuật này, các hoạt chất như  natri ibuprofen, olanzapine, ovalbumin và metformin đã được áp dụng điều chế thành dạng vi kim. Hơn nữa, các nền phân tán nhân đôi với các túi chứa thuốc khác nhau như túi đông khô và túi chất lỏng. Điều đó là không ngạc nhiên, tuy nhiên mỗi một loại thuốc được đề cập trên chỉ sử dụng 1 thuốc trên dạng bào chế. Nghiên cứu này hướng đến việc nghiên cứu về tính đa năng của hệ hydrogel và lần đầu tiên của thiết kế dạng túi trong phân phối thuốc với các phân tử thuốc khác nhau.

NGUYÊN LIỆU

Rifampicin (thuốc thử sinh học), acid hydrazide đẳng trương (tinh khiết >98%), pyrazinamid (tinh khiết 98%), ethambutol dihydrochlorid được mua từ Alfa Aesar (Lancashire, Châu Âu). Gantre@ S-97, đồng polyme của methylvinylether và acid maleic (PMVE/MA) với khối lượng phân tử 1500kDa và PVP với phân tử lượng 58kDa được cung cấp bởi Ashland, Kidderminster, Châu Âu. Crospovidone được mua từ BASF (Ludwigshafen, Đức).

Người dịch: Nguyễn Sỹ Nguyên.

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang.

Dịch từ trang: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0939641120303611