Người duyệt: ThS. Nguyễn Thị Thùy Trang

(Tiếp theo)

Grandifloracin

Với hoạt tính đáng chú ý ‘anti-austerity’, các nhà khoa học bắt đầu đi tìm kiếm những hợp chất có nguồn gốc từ tự nhiên thể hiện tác dụng này. Cụ thể là các loài thực vật từ Nhật Bản và các nước Đông Nam Á. Kết quả là vào năm 2013, các nhà khoa học chứng minh rằng dịch chiết dichloromethan của thân Uvaria dac có khả năng ức chế ung thư tuyến tụy ở người PANC-1  trong tình trạng thiếu hụt chất dinh dưỡng. Chiết xuất có hoạt tính sinh học này đã dẫn đến việc tìm ra (+) - grandifloracin (GF), một chất chống ung thư mạnh thể hiện độc tính chọn lọc lên tế bào PANC-1 với giá trị PC50 là 14,5.

Báo cáo phân lập đầu tiên của (-) -grandifloracin, (-) -1 là vào năm 1997, từ cây hoa nhiệt đới Uvaria grandiflora, sau đó là các phân lập sau từ Uvaria rufa và Uvaria calamistrata. Mặc dù cấu trúc lập thể tương đối của (-) -1 đã được thiết lập, nhưng cấu hình tuyệt đối vẫn chưa được biết cho đến năm 2011.

Các nghiên cứu cho thấy, grandifloracin dường như không gây ra sự chết tế bào theo chương trình mà chỉ hoạt động cơ chế gây thực bào. Một sự kích hoạt của marker thực bào LC3-II đã được quan sát thấy sau khi điều trị với grandifloracin theo cơ chế phụ thuộc nồng độ và thời gian không chỉ trong điều kiện thiết dinh dưỡng mà cả trong điều kiện đủ dinh dưỡng. Tuy nhiên, tác dụng của grandifloracin trong môi trường thiếu chất dinh dưỡng được đánh giá là có ý nghĩa hơn so với việc môi trường dinh dưỡng trung bình ở nồng độ 25 PhaM và 50 PhaM trong vòng 6 giờ.

Con đường serine / threonine kinase Akt / mTOR được kích hoạt trong phần lớn các dòng tế bào ung thư tuyến tụy ở người. Kích hoạt con đường này đảm bảo cho  sự sống sót của các tế bào ung thư trong môi trường vi mô đồng thời tạo nên khả năng kháng hóa trị và xạ trị .14 Akt đã được phát hiện là tăng quá mức trong các tế bào ung thư tuyến tụy trong tình trạng thiếu chất dinh dưỡng. Akt tăng lên là một trong những “austesity” marker cho phép các tế bào khối u tồn tại và sinh sôi nảy nở trong môi trường vi mô thiếu dinh dưỡng. Do đó, ức chế con đường Akt có thể tạo tác dụng điều trị ở bệnh nhân ung thư. Một số tác nhân chống ung thư như arctigenin, kigamicin D và pyrvinium pamoate đã được nghiên cứu để ức chế hoạt hóa Akt, điều này cho thấy khả năng ức chế phosphoryl hóa Akt của các hợp chất này tạo nên khả năng gây độc tế bào khi thiếu chất dinh dưỡng. Trong nghiên cứu hiện tại, grandifloracin đã ức chế cả Akt và phospho(Ser473)Akt theo cách phụ thuộc thời gian cũng như phụ thuộc vào nồng độ.

Các nghiên cứu cho thấy mTOR thường được kích hoạt trong nhiều loại ung thư, và sự phát triển của các loại thuốc ức chế mTOR là một mục tiêu điều trị hấp dẫn trong điều trị ung thư. mTOR là một effector của con đường PI3K / AKT và bao gồm 2 phức hợp riêng biệt là  mTORC1 và mTORC2. Mặc dù tác dụng của grandifloracin đối với từng phức hợp đa protein không được làm rõ, sự ức chế hoàn toàn phosphoryl hóa mTOR tại Ser2448 đã được quan sát thấy. Các chất ức chế mTOR, chẳng hạn như temsirolimus và everolimus, đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận, khối u thần kinh nguyên thủy và tế bào hình sao khổng lồ. Về mặt này, grandifloracin là một chất ức chế kép các yếu tố sống sót chính của khối u là Akt và mTOR. Bởi vì các khối u tụy có khả năng kháng cao với các tác nhân hóa trị liệu gây chết tế bào theo chương trình, nên việc tạo ra một cơ chế chết tế bào khác, không dựa trên quá trình gây chết tế bào theo chương trình như grandifloracin là một ứng cử viên mới đáng chú ý để đánh giá tiền lâm sàng.

Kết luận

Trong bối cảnh ung thư tuyến tụy đang trở thành một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Thể hiện các triệu chứng khó phát hiện, đa số các trường hợp được chẩn đoán đều ở giai đoạn muộn và đã di căn. Đồng thời, có một cản trở trong điều trị ung thư tuyến tụy là các tế bào ung thư tuyến tụy đề kháng với hầu hết các thuốc điều trị ung thư với cơ chế thông thường như các thuốc gây chết tế bào theo chương trình. Do đó, việc tìm ra các tác nhân chống ung thư với cơ chế khác hẳn (anti-austerity) được đánh giá là một bước đi tiềm năng trong con đường nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ung thư tuyến tụy trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

Ueda, Jun-ya, et al. "(+)-Grandifloracin, an antiausterity agent, induces autophagic PANC-1 pancreatic cancer cell death." Drug design, development and therapy 8 (2014): 39.