Các hợp chất tự nhiên (NP) chưa biến đổi thường có các đặc tính dưới mức tối ưu và cần phải tạo ra các chất tương tự vượt trội để tạo ra các loại thuốc mới có giá trị.

Chiến lược để nghiên cứu phát triển NP gồm có:

-      thông qua sự phát triển của tổng hợp hóa học, từ đó tạo dẫn xuất hóa học

-      thông qua bán tổng hợp sử dụng NP làm điểm khởi đầu sử dụng các biến đổi hóa học thông thường

-      thông qua kỹ thuật sinh tổng hợp sử dụng các bước trên con đường sinh tổng hợp của sinh vật sản xuất để tạo ra các dẫn xuất NP.

Ví dụ như Tetracycline là một ví dụ về thuốc kháng sinh có nguồn gốc NP đã tạo ra một số thế hệ dẫn xuất tổng hợp và bán tổng hợp được tiếp thị thành công. Thế hệ đầu tiên của tetracycline (chẳng hạn như chlortetracycline và tetracycline) là các NP không biến đổi, trong khi hai thế hệ tiếp theo với các đặc tính được tối ưu hóa là bán tổng hợp (thế hệ thứ hai, doxycycline, minocycline; thế hệ thứ ba, tigecycline) và thế hệ thứ tư được phát triển gần đây nhất- eravacycline là hoàn toàn tổng hợp, được tạo ra thông qua tổng hợp toàn bộ.

Các ví dụ gần đây hơn về việc tối ưu hóa đặc tính của các loại NP khác thông qua tổng hợp hóa học, tiếp theo là tạo dẫn xuất hóa học hoặc thông qua bán tổng hợp được minh họa bằng các nghiên cứu tập trung vào các chất tương tự của chrysomycin A và arylomycins. Chrysomycin A là chất dẫn đường được tìm thấy trong quá trình sàng lọc thuốc chống lại vi khuẩn lao đa kháng. Qua mười bước tổng hợp tiếp theo đã tạo ra được 33 dẫn xuất, trong đó có một hợp chất cho thấy có tiềm năng thành thuốc mới. Arylomycin A-C16 là hợp chất tự nhiên có tính kháng khuẩn yếu và phổ hẹp, việc tạo dẫn  xuất của hợp chất này đã tạo ra một hợp chất mới có khả năng chống lại vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc với một cơ chế tác dụng mới.

Cách tiếp cận kỹ thuật sinh tổng hợp cũng đã cho thấy tiềm năng; ví dụ, trong việc tạo ra các chất tương tự của rapamycin, bleomycin và nystatin. Định hướng sinh tổng hợp bleomycin trong Streptomyces mobaraensis đã tạo ra hợp chất 6′- deoxy- bleomycin A2; BLM A2, bleomycin A2.

Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41573-020-00114-z

Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., Dirsch, V. M., & Supuran, C. T. (2021). Natural products in drug discovery: Advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery, 20(3), 200-216.

Người dịch: Nguyễn Thị Thúy An

Người duyệt: Nguyễn Thị Thùy Trang