Cơ chế can thiệp vào các con đường tín hiệu của mTORC1 và mTORC2 theo hướng điều trị u nguyên bào thần kinh đệm
mTOR là đích phân tử của rapamycin, tạo nên tác dụng sinh học của thuốc này. Hoạt động của mTOR đã được chứng minh là có liên quan đến sự hình thành khối u của nhiều loại ung thư, bao gồm cả u nguyên bào đệm (GB). Với chức năng là một enzyme dạng serine threonine kinase, mTOR có vai trò quan trọng trong việc hình thành hai phức hợp có tên là mTORC1 và mTORC2 và điều khiển nhiều chức năng tăng trưởng, vận động, trao đổi chất của tế bào. Dòng tín hiệu PI3K /AKT/mTOR là cơ chế điều khiển hoạt động của mTOR, thường được điều chỉnh tăng cường khi tác nhân ức chế khối u PTEN (một enzym phosphatase có chức năng đối kháng với PI3K) bị mất chức năng vốn có của nó. Các phức hợp mTORC1 và mTORC2 vốn có tính nhạy cảm với các tác động kích thích riêng biệt. mTORC1 nhạy cảm với các chất dinh dưỡng và mTORC2 được điều chỉnh thông qua PI3K và tín hiệu yếu tố tăng trưởng (growth factor). Vì rapamycin và chất tương tự của nó kém hiệu quả hơn trong điều trị GB, nhóm tác giả đã sử dụng các chất ức chế cạnh tranh ATP trên cả 2 phức hợp mTORC1 và mTORC2, cụ thể là Torin1, Torin2 và XL388. Torin2 gây ra tác dụng dược lực học phụ thuộc nồng độ vào việc ức chế quá trình phosphoryl hóa của chất nền mTORC1 S6KSer235 / 236 và 4E-BP1Thr37 / 46 cũng như chất nền mTORC2 AKTSer473 dẫn đến ngăn chặn sự tăng sinh và di chuyển của tế bào khối u. Torin1 chỉ cho thấy tác dụng tương tự ở liều cao hơn. Một hợp chất phân tử nhỏ khác, XL388 ức chế sự tăng sinh tế bào ở liều lượng cao hơn nhưng không ức chế sự di chuyển của tế bào. Torin1 ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa của PRAS40Thr246, tuy nhiên Torin2 lại có tác dụng loại bỏ hoạt tính này. Sử dụng chất XL388 để ức chế phosphoryl hóa của PRAS40Thr246 chỉ có hiệu quả ở nồng độ cao. Những phát hiện này gợi ý việc sử dụng các hợp chất mới trong khám phá thuốc mới điều trị ung thư. Ngoài ra, nghiên cứu cũng đưa ra một góc nhìn mới về cơ chế ức chế mTOR thế hệ thứ ba “Rapalink-1” có thể cung cấp các khía cạnh mới cho việc khám phá con đường tín hiệu mTOR trong tế bào như là mục tiêu ứng dụng trong phát triển thuốc mới trong điều trị ung thư.
Lược dịch từ: https://doi.org/10.1016/j.jbior.2021.100854
Người dịch: Hoàng Thị Vân
Người duyệt: Hà Hải Anh