Những đặc điểm sinh học phân tử của bệnh Gaucher

Bệnh Gaucher (Gaucher Disease - GD) là một bệnh lý rối loạn di truyền có ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và mô trong cơ thể. Nguyên nhân gây bệnh là do đột biến trên gene di truyền mã hóa cho enzyme glucocerebrosidase (GCase). Enzyme này có vai trò xúc tác phân giải chất béo như glucosylsphingosine  (lyso-Gb₁), glucosylceramide thành glucose và ceramide trong lysosome. GCase có chứa đột biến dẫn tới thay đổi cấu trúc và chức năng của enzyme so với thể nguyên bản (wild-type) và dẫn tới những bất thường trong quá trình sinh học nói trên.

Sự mất cân bằng xảy ra khi GCase bị khiếm khuyết làm cho enzyme này bị mất hoặc giảm hoạt tính đáng kể, biểu hiện với sự tích tụ quá nhiều chất béo trong một số cơ quan như tụy, phổi, gan, lách, từ đó ảnh hưởng đến chức năng sinh học của chúng và gây ra các triệu chứng bệnh lý. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh này rất khác nhau giữa những người mắc phải. Từ những đột biến thường gặp nhất, GD được xác định có 3 loại chủ yếu: Loại 1 mang đột biến N370S - là dạng phổ biến nhất của bệnh này, loại 2 mang đột biến L444P và loại 3 mang cả 2 đột biến trên.

Bệnh Gaucher loại 1 không gây ra các vấn đề bệnh lý về thần kinh, vì não và tủy sống thường không bị ảnh hưởng. Các đặc trưng của bệnh này từ nhẹ đến nặng và có thể xuất hiện vào bất cứ thời gian nào từ thời thơ ấu đến khi trưởng thành. Các dấu hiệu và triệu chứng chính bao gồm gan và lá lách to, số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu), dễ bị thâm tím do giảm lượng tiểu cầu trong máu (giảm tiểu cầu), bệnh phổi và các bất thường về xương như đau xương, gãy xương và viêm khớp.

Bệnh Gaucher loại 2 và 3 được gọi là dạng rối loạn thần kinh vì ngoài các dấu hiệu và triệu chứng được mô tả như ở loại 1, chúng còn ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương như có thể gây ra chuyển động bất thường của mắt, động kinh và tổn thương não. Bệnh Gaucher loại 2 thường gây ra các vấn đề y học mà có thể đe dọa đến tính mạng bắt đầu từ trẻ sơ sinh. Bệnh Gaucher loại 3 cũng ảnh hưởng đến hệ thần kinh, nhưng bệnh có xu hướng xấu đi chậm hơn loại 2.

Bên cạnh việc ảnh hướng đến hoạt tính enzyme, quá trình vận chuyển GCase từ lưới nội chất vào lysosome cũng bị rối loạn, dẫn đến một loạt các triệu chứng liên quan đến tích lũy lipid quá mức, có thể được nhận diện trên lâm sàng. Đột biến điểm N370S và L444P được cho là gây ảnh hưởng đến quá trình cuộn gập của protein (protein folding), dẫn tới hệ quả là biến đổi chức năng của GCase bao gồm khả năng vận chuyển vào lysosome và khả năng xúc tác của enzyme này.

Việc phát triển thuốc cho bệnh Gaucher đã được triển khai theo 2 hướng chủ yếu là liệu pháp thay thế enzyme và tìm kiếm các chất có tác dụng làm ổn định hoạt tính glucocerebrosidase. Các chất ổn định GCase đã được chứng minh hoạt tính trong các nghiên cứu trước đây, điển hình là 2 chất có mã NN-DNJ và NN-DNJ. Bằng chứng thực nghiệm cho thấy, NN-DNJ hoạt động như một phối tử, gắn kết với GCase tạo phức hợp bền vững và ổn định hoạt tính của enzyme này, phục hồi khả năng được vận chuyển và chức năng xúc tác vốn có của nó.

Dù là bệnh hiếm gặp nhưng các thể bệnh được nhận diện của bệnh Gaucher có những tiên lượng xấu và đặc biệt là khả năng di truyền qua các thế hệ, gây nên những vấn đề sức khỏe của cộng đồng. Những tiến bộ trong y sinh học và khám phá thuốc ở mức độ phân tử đã hỗ trợ, thúc đẩy việc phát triển thuốc điều trị bệnh Gaucher, đóng góp tích cực vào quá trình nâng cao sức khỏe cộng đồng.

Nguồn tham khảo:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796875/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10440752/

https://medlineplus.gov/genetics/condition/gaucher-disease/#resources

Người viết bài: Phạm Thị Thanh Tuyền

Người duyệt bài: Hà Hải Anh