ASSOCIATION OF AZITHROMYCIN USE WITH CARDIOVASCULAR MORTALITY

Jonathan G. Zaroff, MD¹; T. Craig Cheetham, PharmD²; Niki Palmetto, PhD³; et al

Nguồn: JAMA Netw Open. 2020;3(6):e208199.

 doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8199

MỐI LIÊN KẾT GIỮA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH AZITHROMYCIN VÀ TỬ VONG DO BIẾN CỐ TIM MẠCH

Vấn đề nghiên cứu:
Việc sử dụng azithromycin cho các bệnh nhân ngoại trú có liên quan đến việc tăng nguy cơ ngắn hạn về an toàn tim mạch và tử vong tim đột ngột trong một cộng đồng không?

Các tác giả đã phân tích trên cohort gồm 7,824,681 lần kê đơn kháng sinh, sau khi hiệu chỉnh ghép cặp điểm khuynh hướng (PSM) cho thấy kê đơn ngoại trú azithromycin làm tăng có ý nghĩa biến cố tim mạch (HR = 1,82; 95% CI, 1,23-2,67) trong vòng 5 ngày sau khi bắt đầu sử dụng kháng sinh so với amoxicillin, kháng sinh được coi là không có liên quan đến các biến cố tim mạch.

Ý nghĩa

Những phát hiện này cho thấy các bác sĩ kê đơn nên biết về mối liên quan tiềm năng giữa azithromycin và tử vong do tim mạch.

Tóm tắt

Tầm quan trọng

Azithromycin là một trong những loại kháng sinh được kê đơn phổ biến nhất ở Mỹ. Nó có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong do tim mạch trong một số nghiên cứu quan sát.

Mục tiêu

Để ước tính nguy cơ tương đối và tuyệt đối của tim mạch và tử vong do tim đột ngột sau khi kê đơn azithromycin ngoại trú so với amoxicillin, một loại kháng sinh đã được biết là không làm tăng các biến cố tim mạch.

Thiết lập nghiên cứu và người tham gia.

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này bao gồm 2 hệ thống phân phối chăm sóc tích hợp lớn, đa dạng, dựa vào cộng đồng với sự nắm bắt toàn diện các cuộc gặp gỡ và đơn thuốc từ ngày 1 tháng 1 năm 1998 đến ngày 31 tháng 12 năm 2014. Đoàn hệ bao gồm các bệnh nhân từ 30 đến 74 tuổi, có ít nhất 12 tuổi tháng đăng ký chương trình sức khỏe trước khi tiếp xúc với kháng sinh. Các tiêu chí loại trừ là không có lợi ích theo toa, kê đơn cho hơn 1 loại kháng sinh nghiên cứu trong vòng 10 ngày, nhập viện hoặc cư trú tại nhà điều dưỡng, và các điều kiện y tế nghiêm trọng. Nguy cơ tử vong do tim mạch liên quan đến phơi nhiễm azithromycin so với amoxicillin đã được tính toán sau khi kiểm soát các yếu tố gây nhiễu bằng cách sử dụng thang điểm. Dữ liệu được phân tích từ ngày 1 tháng 12 năm 2016 đến ngày 30 tháng 3 năm 2020.

Đối tượng nghiên cứu

Đơn thuốc ngoại trú  có  azithromycin hoặc amoxicillin.

Kết quả và biện pháp chính
Các kết cục chính là tử vong do tim mạch và đột tử do tim. Một phân tích phân nhóm tiên nghiệm đã định lượng ảnh hưởng của phơi nhiễm azithromycin ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cơ bản tăng. Các kết cục thứ phát là tử vong không do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân.

Các kết quả
Nghiên cứu bao gồm 7824681 phơi nhiễm kháng sinh, bao gồm 1736976 phơi nhiễm azithromycin (22,2%) và 6087705 phơi nhiễm amoxicillin (77,8%), trong số 2929008 cá nhân duy nhất (tuổi trung bình [SD], 50,7 [12,3] năm; 810127 [61,8%] phụ nữ). Azithromycin có liên quan đến nguy cơ tử vong do tim mạch tăng đáng kể (tỷ lệ nguy hiểm [HR], 1,82; 95% CI, 1,23-2,67) nhưng không phải là đột tử do tim (HR, 1,59; 95% CI, 0,90-2,81) trong vòng 5 ngày kể từ sự phơi nhiễm. Không tăng nguy cơ được tìm thấy 6 đến 10 ngày sau khi tiếp xúc. Kết quả tương tự đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân nằm trong nhóm nguy cơ mắc bệnh tim mạch hàng đầu (HR, 1,71; 95% CI, 1,06-2,76). Azithromycin cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong không do tim mạch (HR, 2,17; 95% CI, 1,44-3,26) và tử vong do mọi nguyên nhân (HR, 2,00; 95% CI, 1,51-2,63) trong vòng 5 ngày sau khi tiếp xúc.

Kết luận và sự liên quan
Những phát hiện này cho thấy sử dụng azithromycin ngoại trú có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong do tim mạch và tử vong không do tim mạch. Nhân quả không thể được thiết lập, đặc biệt đối với tử vong không do tim mạch, do khả năng gây nhiễu còn lại.

Giới thiệu

Azithromycin, một macrolide, là một trong những loại kháng sinh được kê đơn phổ biến nhất ở Mỹ, với ước tính 44,9 triệu đơn thuốc được cấp cho bệnh nhân ngoại trú vào năm 2016.(1) Một mối lo ngại về an toàn đã được đưa ra sau một nghiên cứu của Ray et al vào năm 2012 (2) báo cáo về việc sử dụng azithromycin với đột tử do tim. Do lo ngại về việc kéo dài QT và báo cáo về tử vong do tim, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã thay đổi nhãn mác sản phẩm từ năm 2011 đến 2013 khuyên không nên sử dụng azithromycin ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đã biết về rối loạn nhịp thất. (3)

Các nghiên cứu dịch tễ học ( 4-9) sau Ray et al (2) đã tạo ra kết quả mâu thuẫn về mối liên quan giữa azithromycin và các sự kiện tim. Trong số 6 nghiên cứu dịch tễ học được công bố sau đó, 3 báo cáo tăng nguy cơ tử vong do tim mạch, rối loạn nhịp tim nghiêm trọng hoặc nhồi máu cơ tim, (5,8,9) và 3 báo cáo không có mối liên quan nào như vậy.(4,6,7) Kết quả mâu thuẫn được báo cáo có thể, một phần, là do sự khác biệt trong quần thể nghiên cứu, các biện pháp kết quả, phương pháp kiểm soát gây nhiễu, thời gian rủi ro phơi nhiễm và phương pháp thống kê. Cụ thể, các nghiên cứu đã bị hạn chế trong khả năng kiểm soát các yếu tố gây nhiễu chính, chẳng hạn như chỉ định sử dụng.

Năm 2014, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm và Ủy ban Đánh giá Rủi ro Dược lực đã yêu cầu nhà sản xuất azithromycin tiến hành điều tra dịch tễ học bổ sung để đánh giá mối liên quan của việc sử dụng azithromycin với tử vong do tim mạch. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là ước tính nguy cơ tương đối và tuyệt đối của tử vong do tim mạch và đột tử do tim trong vòng 5 ngày và trong vòng 6 đến 10 ngày sau khi kê đơn azithromycin được phân phối ở những người từ 30 đến 74 tuổi.
 

Phương pháp

Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá thể chế tại Kaiser Permanente, trong đó miễn yêu cầu cho sự đồng ý bằng văn bản cá nhân vì dữ liệu đã được xác định rõ ràng và không có liên hệ với bệnh nhân. Nghiên cứu này được báo cáo theo Hướng dẫn báo cáo về Tăng cường Báo cáo Nghiên cứu Quan sát trong Dịch tễ học (STROBE).

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này được thiết kế để kiểm tra nguy cơ tử vong do tim mạch và đột tử do tim liên quan đến sử dụng azithromycin so với sử dụng amoxicillin trong cộng đồng thành viên của Kaiser Permanente California. Để giải thích cho khả năng gây nhiễu bằng chỉ định (nghĩa là cần dùng kháng sinh), chúng tôi đã sử dụng amoxicillin như một nhóm so sánh có liên quan.

Kaiser Permanente California bao gồm 2 vùng, Bắc California và Nam California, với số thành viên kết hợp gồm hơn 8.2 triệu cá nhân. Hồ sơ nhân khẩu học của thành viên Kaiser Permanente California là đa dạng về chủng tộc, dân tộc và kinh tế xã hội và gần giống với dân số cơ bản của miền Bắc và Nam California.10,11 Kaiser Permanente là một hệ thống cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe tích hợp và các thành viên nhận được hầu hết sự chăm sóc của họ Các cơ sở của Kaiser Permanente, bao gồm bệnh viện, văn phòng y tế ngoại trú, trung tâm thí nghiệm và nhà thuốc. Dữ liệu được tạo ra từ các cuộc gặp gỡ của bệnh nhân trong hệ thống chăm sóc sức khỏe có sẵn cho mục đích nghiên cứu; thông tin về chăm sóc nhận được tại các cơ sở bên ngoài được nắm bắt thông qua hệ thống khiếu nại.
Định nghĩa đoàn hệ

Tiêu chí bao gồm đoàn hệ là một đơn thuốc ngoại trú cho azithromycin hoặc amoxicillin, bao gồm amoxicillin-clavulanate, từ ngày 1 tháng 1 năm 1998 đến ngày 31 tháng 12 năm 2013 đối với Nam California và 31 tháng 12 năm 2014 đối với Bắc California; tuổi từ 30 đến 74 tuổi vào ngày chỉ số (nghĩa là ngày phân phối thuốc theo toa); và đăng ký chương trình sức khỏe với bảo hiểm lợi ích theo toa trong ít nhất 12 tháng trước ngày chỉ số (cho phép khoảng cách thành viên lên tới 60 ngày). Tiêu chí loại trừ là thiếu bảo hiểm lợi ích theo toa vào ngày chỉ số, nhận hơn 1 loại kháng sinh nghiên cứu (azithromycin hoặc amoxicillin) vào ngày chỉ số hoặc trong vòng 10 ngày trước ngày chỉ số, nhập viện trong 30 ngày trước khi chỉ số ngày hoặc cư trú trong hơn 30 ngày trong viện dưỡng lão trong 365 ngày trước ngày ghi chỉ số. Để giảm nguy cơ gây nhiễu, bệnh nhân mắc các bệnh trạng nghiêm trọng tiềm ẩn trước ngày chỉ số cũng được loại trừ. Ví dụ về các điều kiện này bao gồm chẩn đoán ung thư trong vòng 3 năm trước khi có chỉ số hoặc HIV bất cứ lúc nào trước khi có chỉ số (eTable 1 trong phần Bổ sung) .2
Định nghĩa phơi sáng

Các phơi nhiễm quan tâm là đơn thuốc ngoại trú cho azithromycin hoặc amoxicillin uống (có hoặc không có clavulanate). Các chế phẩm tại chỗ và tiêm cho các sản phẩm này đã bị loại khỏi phân tích.

Amoxicillin được chọn làm kháng sinh so sánh vì chỉ định bệnh truyền nhiễm của nó tương tự như azithromycin và amoxicillin không liên quan đến tử vong do tim mạch. Bệnh nhân có hơn 1 đợt kháng sinh trong thời gian nghiên cứu có thể được nhập lại vào đoàn hệ nếu họ đáp ứng các tiêu chí thu nhận và loại trừ; do đó, mức độ phân tích được đặt ở đơn thuốc riêng lẻ.
Định nghĩa kết quả

Các kết cục chính là tử vong do tim mạch và đột tử do tim. Do cơ chế gây hại được giả thuyết là có nguy cơ tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim trong khi điều trị và thời gian sử dụng điển hình cho azithromycin và amoxicillin là từ 7 đến 10 ngày, phân tích được giới hạn ở các cửa sổ phơi nhiễm từ 0 đến 5 đến 6 đến 10 ngày sau khi chỉ số (theo toa) ngày. Theo dõi đã được kiểm duyệt nếu bệnh nhân được đưa vào bệnh viện trong thời gian tiếp xúc 10 ngày, vì thuốc điều trị nội trú, thủ tục và chẩn đoán có thể không được nắm bắt toàn diện từ bệnh nhân nội trú.

Tử vong do tim mạch được định nghĩa là tử vong với nguyên nhân tim mạch tiềm ẩn (ví dụ nhồi máu cơ tim, suy tim, rối loạn nhịp tim, đột quỵ); tử vong do tim đột ngột được phân tích là một nhóm nhỏ của tử vong do tim mạch. Kết cục thứ phát là tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong không do tim mạch. Tử vong được xác định bằng cách sử dụng Phân loại quốc tế về bệnh, sửa đổi lần thứ 9 (ICD-9) 12 và sửa đổi lần thứ mười (ICD-10) 13 mã từ giấy chứng tử của tiểu bang (sử dụng nguyên nhân gây tử vong cơ bản) ngoại trừ trường hợp tử vong do tim đột ngột, sử dụng thuật toán được xác thực trên giấy chứng tử của tiểu bang, mã X quang, sử dụng thuốc tan huyết khối và mã gây mê.14

Để đánh giá tính hợp lệ của mã hóa kết quả tử vong, các trường hợp tử vong do tim mạch với các biểu đồ có sẵn đã được tóm tắt, xem xét và xét xử bởi một hội đồng gồm các bác sĩ tim mạch. Các trường hợp tử vong do tim mạch được điều trị tiếp tục được phân loại là tử vong do tim đột ngột hoặc tử vong do các nguyên nhân tim mạch khác. Một mẫu ngẫu nhiên các trường hợp tử vong không do tim mạch cũng được xét xử để định lượng tỷ lệ tử vong do tim mạch âm tính giả (nghĩa là nhầm lẫn các trường hợp tử vong do tim mạch thực sự là tử vong không do tim mạch).
Điều chỉnh và hiệu quả

Covariates  bao gồm thông tin nhân khẩu học, dữ liệu lợi ích của chương trình sức khỏe và các đặc điểm lâm sàng, bao gồm cả chỉ định sử dụng, dựa trên các chẩn đoán được mã hóa và các đơn thuốc dược phẩm được cấp phát. Một danh sách đầy đủ các biến được trình bày trong Phụ lục điện tử trong phần Bổ sung. Với số lượng lớn các yếu tố gây nhiễu tiềm năng và tần số kết quả tương đối thấp, điểm số xu hướng được sử dụng để kiểm soát nhiễu. Điểm số tỷ lệ được phát triển bằng mô hình hồi quy logistic mà không cần tham khảo hoặc liên kết giữa phơi nhiễm và kết quả nghiên cứu quan tâm. Các biến để đưa vào mô hình điểm xu hướng được xác định là một tiên nghiệm và bao gồm các đồng biến được đưa ra giả thuyết có liên quan đến phơi nhiễm và kết quả nghiên cứu và không được coi là trung gian của các kết quả tiềm năng quan tâm. Các định nghĩa và phương pháp biến, bao gồm chẩn đoán, được bao gồm trong eTables 10-12 trong phần Bổ sung.

Hai phương pháp đã được sử dụng để xác định chỉ định sử dụng cho mỗi lần phơi nhiễm kháng sinh. Bắt đầu từ năm 2008, các loại thuốc được kê đơn trong hồ sơ y tế điện tử được liên kết trực tiếp với một mã chẩn đoán duy nhất, cho phép nắm bắt trực tiếp chỉ định sử dụng. Đối với các đơn thuốc được viết trước năm 2008, các mã chẩn đoán thăm khám y tế gần đây được liên kết tạm thời với các đơn thuốc kháng sinh, cho phép xác định gián tiếp chỉ định sử dụng (tương tự như phương pháp được Ray et al2 sử dụng) (eTable 2 trong phần Bổ sung).

Đơn thuốc kháng sinh dự phòng được coi là 2 loại riêng biệt. Thuật ngữ điều trị dự phòng ngay lập tức mô tả một đơn thuốc được bắt đầu ngay lập tức để ngăn ngừa nhiễm trùng phát triển (ví dụ, sử dụng kháng sinh thường quy trước hoặc sau khi phẫu thuật tự chọn). Dự phòng chậm trễ mô tả một đơn thuốc sẽ được bắt đầu vào một ngày không xác định trong tương lai (ví dụ, azithromycin cho du khách Tiêu chảy hoặc amoxicillin để điều trị dự phòng nha khoa) (eAppends trong phần Bổ sung).
Phân tích thống kê

So sánh mô tả được thực hiện giữa các nhóm azithromycin và amoxicillin cho tất cả các đồng biến cơ sở được thu thập trong 12 tháng trước ngày chỉ số bằng cách sử dụng các xét nghiệm t và tests2 xét nghiệm. Các mô hình hồi quy Cox đã được sử dụng để ước tính điểm và khoảng thời gian của tỷ lệ rủi ro kết quả nghiên cứu (HR) liên quan đến azithromycin so với amoxicillin trong mỗi khoảng thời gian quan tâm được điều chỉnh cho các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn. Điểm số khuynh hướng được bao gồm trong tất cả các mô hình hồi quy dưới dạng hiệp phương phân loại, được biểu thị bằng số thập phân.

Ngoài ra, tuổi tác và giới tính là một ưu tiên bao gồm các đồng biến mẫu, do liên kết mạnh mẽ của những yếu tố này với kết quả nghiên cứu. Một công cụ ước tính phương sai cho mô hình hồi quy Cox đã được sử dụng để tính đến các tác động của nhiều mức phơi nhiễm trên mỗi bệnh nhân. Tỷ lệ tích lũy chưa được điều chỉnh trong các ngày từ 0 đến 5 và 6 đến 10 được tính bằng công cụ ước tính giới hạn sản phẩm. Sử dụng phương pháp tương tự như Ray và cộng sự, 2 ước tính điều chỉnh đồng biến về sự khác biệt về rủi ro giữa azithromycin và amoxicillin trong khoảng thời gian quan tâm được tính là (HRa - 1) × I0, trong đó HRa là HR được điều chỉnh cho azithromycin so với amoxicillin và I0 là tỷ lệ tích lũy chưa được điều chỉnh ở những bệnh nhân được kê đơn amoxicillin.

Các phân tích chính đã sử dụng các mức phơi nhiễm, kết quả và phương pháp để điều chỉnh nhiễu như mô tả trước đây. Các phân tích thứ cấp đã kiểm tra nguy cơ tử vong do tim mạch ở những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, được xác định là tiền sử bệnh tim mạch cơ bản hoặc bệnh nhân nằm trong nhóm giải mã hàng đầu về điểm số rủi ro tim mạch. Các cá nhân mắc bệnh tim mạch cơ bản được xác định bằng cách sử dụng các cuộc gặp gỡ nội trú hoặc ngoại trú với mã chẩn đoán bệnh tim mạch (eTable 5 trong phần Bổ sung). Nguy cơ tim mạch cơ bản cao được xác định bằng cách tạo ra điểm số rủi ro tim mạch, sử dụng phương pháp tương tự như của Ray và đồng nghiệp (eTable 5 và eTable 6 trong phần Bổ sung) .2,14,15 Các biến số điểm rủi ro tim mạch bao gồm các bệnh tim mạch, thuốc tim mạch và hút thuốc (eTables 7-9 trong phần Bổ sung).

Một phân tích độ nhạy đã được thực hiện chỉ bao gồm các đơn thuốc liên quan đến chỉ định nhiễm trùng sử dụng, ngoại trừ các đơn thuốc có điều trị dự phòng (ví dụ, điều trị dự phòng chống viêm nội tâm mạc trong các thủ thuật nha khoa) hoặc thiếu chỉ định. Các phân tích độ nhạy bổ sung đã được tiến hành cho biết thêm các biến riêng lẻ không cân bằng đầy đủ giữa các nhóm trong điểm số xu hướng với các mô hình tử vong do tim mạch và không do tim mạch (eAppends trong phần Bổ sung). Phân tích phân nhóm cũng được thực hiện loại trừ hồ sơ theo toa với các biến số bệnh phổi cụ thể, mất cân bằng theo phơi nhiễm kháng sinh. Tất cả các phân tích được thực hiện bằng phần mềm thống kê SAS phiên bản 9.4 (Học viện SAS). Giá trị P là 2 mặt và ý nghĩa thống kê được đặt ở 0,05. Dữ liệu được phân tích từ ngày 1 tháng 12 năm 2016 đến ngày 30 tháng 3 năm 2020.
Các kết quả

Nghiên cứu đoàn hệ này bao gồm 7824681 phơi nhiễm kháng sinh, bao gồm 1736976 phơi nhiễm azithromycin (22,2%) và 6087705 phơi nhiễm amoxicillin, trong số 2929008 cá thể duy nhất (tuổi [SD], 50,7 [12,3] năm; 61,8%] phụ nữ). Trong số các bệnh nhân riêng lẻ, 1341,49 bệnh nhân (45,8%) chỉ nhận được 1 đơn thuốc nghiên cứu, 622346 bệnh nhân (21,3%) nhận được 2 đơn thuốc và 964713 bệnh nhân (32,9%) nhận được 3 đơn thuốc trở lên. Các đặc điểm lâm sàng nhân khẩu học và cơ sở của dân số nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1. Phơi nhiễm Azithromycin được phân phối thường xuyên hơn trong phần sau của giai đoạn nghiên cứu, với trung bình (SD) của năm 2008.3 (4.4) năm, so với năm 2005.5 (4.8) năm dương lịch cho đơn thuốc amoxicillin. Bệnh nhân dùng thuốc kê đơn azithromycin, so với bệnh nhân dùng amoxicillin, có tỷ lệ viêm phổi cao hơn (242875 bệnh nhân [14,0%] so với 213275 bệnh nhân [3,5%]; P <0,001), bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (356871 bệnh nhân [20,6%] ] so với 478768 bệnh nhân [7,9%]; P <0,001), hen suyễn (392895 bệnh nhân [22,6%] so với 635138 bệnh nhân [10,4%]; P <.001) và sử dụng ag-agonist (706244 bệnh nhân [ 40,7%] so với 1211125 bệnh nhân [19,9%]; P <0,001) trong năm trước khi kê đơn. Ngoài ra, những bệnh nhân tiếp xúc với azithromycin, so với bệnh nhân tiếp xúc với amoxicillin, có nhiều khả năng dùng thuốc bảo vệ tim mạch, bao gồm thuốc ức chế men chuyển angiotensin (304134 bệnh nhân [17,5%] so với 894732 bệnh nhân [14,7%]; P <0,001 ), thuốc ức chế thụ thể angiotensin (100208 bệnh nhân [5,8%] so với 205390 bệnh nhân [3,4%]; P <.001), statin (432033 bệnh nhân [24,9%] so với 1194075 bệnh nhân [19,6%]; P <. 001) và thuốc chẹn ((265818 bệnh nhân [15,3%] so với 839572 bệnh nhân [13,8%]; P <0,001) và có nhiều khả năng đã gặp phải khoa cấp cứu không liên quan đến tim mạch trong vòng 30 ngày trước khi nghiên cứu kháng sinh phơi nhiễm (92976 bệnh nhân [5,4%] so với 125647 bệnh nhân [2,1%]; P <.001). Azithromycin được phân phối thường xuyên hơn cho một dấu hiệu nhiễm trùng phổi, trong khi amoxicillin được phân phối thường xuyên hơn cho nhiễm trùng tai, mũi và họng. Việc chỉ định dữ liệu sử dụng bị thiếu trong đơn thuốc 2155048 amoxicillin (35,4%) và 248388 đơn thuốc azithromycin (14,3%) (eTable 3 trong phần Bổ sung). Tổng cộng có 197379 đơn thuốc azithromycin (11,4%) và 571728 đơn thuốc amoxicillin (9,4%) được phân phối cho những người có tiền sử bệnh tim mạch; 139290 đơn thuốc azithromycin (8,0%) và 574234 đơn thuốc amoxicillin (9,4%) đã được phân phối cho bệnh nhân ở nhóm giải mã hàng đầu về điểm số rủi ro tim mạch.

Tổng cộng có 485 trường hợp tử vong xảy ra trong vòng 10 ngày kể từ ngày nghiên cứu chỉ số kháng sinh. Trong số những cái chết này, 256 (52,8%) là tử vong do tim mạch. Trong số các trường hợp tử vong do tim mạch, 112 (44%) được phân loại là đột tử do tim. Đối với những người có hồ sơ có sẵn, hầu hết (82 trường hợp tử vong [89,0%]) được xác nhận là tử vong do tim mạch sau khi xem xét y tế. Có 229 trường hợp tử vong không do tim mạch trong thời gian theo dõi 10 ngày; các nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất là bệnh phổi (42 trường hợp tử vong [18,3%]), nhiễm trùng (34 trường hợp tử vong [14,8%]), ung thư (37 trường hợp tử vong [16,2%]) và bệnh tiểu đường (28 trường hợp tử vong [12,2%]).
Phân tích sơ cấp và thứ cấp

So với amoxicillin, bệnh nhân dùng azithromycin có nguy cơ tử vong do tim mạch cao hơn đáng kể (HR, 1,82; 95% CI, 1,23-2,67) nhưng không tử vong do tim đột ngột (HR, 1,59; 95% CI, 0,90-2,81) trong vòng 5 ngày kể từ ngày chỉ số (Bảng 2). Kết quả không có ý nghĩa trong vòng 6 đến 10 ngày sau ngày chỉ số. Chênh lệch rủi ro được điều chỉnh đối với tử vong do tim mạch đối với azithromycin trong vòng 5 ngày kể từ ngày chỉ số là 12,79 (95% CI, 3,66-26,21) trên 1000000 đơn thuốc. Có nguy cơ tử vong do tim mạch tăng lên trong vòng 5 ngày đối với những người nằm trong nhóm có tỷ lệ rủi ro tim mạch cao nhất (HR, 1,71; 95% CI, 1,06-2,76) (Bảng 3). Azithromycin cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong vòng 5 ngày (HR, 2.17; 95% CI, 1.44-3.26) và tử vong không do tim mạch trong vòng 5 ngày (HR, 2.00; 95% CI, 1.51-2.63) nhưng không 6-10 ngày sau khi tiếp xúc (Bảng 4).
Phân tích độ nhạy

Trong số các đơn thuốc có chỉ định sử dụng nhiễm trùng được mã hóa, kết quả tương tự với các kết quả quan sát được trong phân tích chính trong vòng 5 ngày phơi nhiễm (HR cho tử vong do tim mạch, 1,62; 95% CI, 1,06-2,49; chênh lệch rủi ro được điều chỉnh, 10,21; 95% CI, 0,92-24,49). Việc bổ sung các biến riêng lẻ không được cân bằng đầy đủ giữa các nhóm trong điểm số xu hướng cho mô hình đã không thay đổi đáng kể các ước tính điểm HR cho tử vong do tim mạch hoặc không do tim mạch (eAppends trong phần Bổ sung). Việc loại trừ các hồ sơ với các biến số bệnh phổi cụ thể (ví dụ hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, tiền sử viêm phổi, sử dụng ag-agonist, sử dụng glucocorticoid, hút thuốc) cũng không làm thay đổi đáng kể các ước tính về tử vong do tim mạch. Mặc dù có một số tương tác có ý nghĩa thống kê giữa các biến này và tử vong không do tim mạch, hướng của các hiệp hội không thay đổi.
Thảo luận

Trong nghiên cứu đoàn hệ này với hơn 7,8 triệu lần phơi nhiễm kháng sinh, có nguy cơ tương đối tăng đáng kể về mặt thống kê và nguy cơ tử vong tim mạch liên quan đến phơi nhiễm azithromycin so với amoxicillin trong vòng 5 ngày kể từ ngày chỉ số. Nghiên cứu này cũng cho thấy tăng nguy cơ tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân trong vòng 5 ngày sau khi tiếp xúc với các cá nhân được kê đơn azithromycin. Trong khi nguy cơ tử vong do tim mạch phù hợp với các cơ chế được đề xuất, thì nguy cơ tử vong không do tim mạch tăng lên là không.

Các báo cáo về sự kết hợp của erythromycin, một trong những kháng sinh macrolide đầu tiên, với sự kéo dài khoảng thời gian QT và rối loạn nhịp tim xuất hiện lần đầu tiên cách đây hơn 20 năm.(16-19). Sau đó, hiện được biết là gây ra kéo dài QT ở một số dân số có nguy cơ.(20) Trong hầu hết các báo cáo về sử dụng kháng sinh macrolide và rối loạn nhịp tim, bệnh nhân có các yếu tố khác làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim, bao gồm cả bệnh tim mạch tiềm ẩn . được biết là kéo dài khoảng QT.

Mối liên quan được quan sát của chúng tôi về azithromycin với tử vong do tim mạch tương tự như báo cáo của Ray et al (20) trong dân số bang Tennessee nhưng khác với những phát hiện được báo cáo bởi Svanstrom et al4 trong một mẫu dân số nói chung của Đan Mạch. Khi kiểm tra những phát hiện trong các nghiên cứu này, điều quan trọng cần lưu ý là sự khác biệt chính giữa các quần thể. Tỷ lệ tử vong do tim mạch tại Kaiser Permanente là 35,9 ca tử vong trên 1000000 lần phơi nhiễm azithromycin, thấp hơn tỷ lệ mắc phải do Ray et al (85,2 ca tử vong trên 1000000 ca phơi nhiễm azithromycin) (2) nhưng cao hơn tỷ lệ mắc bệnh do Svanstrom et al tìm thấy (15,4 trường hợp tử vong trên 1000000 phơi nhiễm azithromycin) .(4) Những khác biệt này phần lớn có thể được giải thích bằng sự khác biệt cơ bản về đặc điểm dân số, mặc dù cũng có thể có sự khác biệt trong phát hiện và phân loại tử vong do tim mạch.
Hạn chế và điểm mạnh

Một số hạn chế cần được xem xét khi đánh giá kết quả của nghiên cứu quan sát này. Mặc dù một số chiến lược đã được sử dụng để làm giảm khả năng gây nhiễu bằng chỉ định sử dụng, mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và bệnh đi kèm tiềm ẩn, vẫn có khả năng gây nhiễu còn lại. Đầu tiên, mặc dù chỉ dẫn sử dụng được bao gồm trong điểm số của xu hướng, nhưng không thể kiểm soát hoàn toàn thiết bị gây nhiễu này vì 31% hồ sơ có dấu hiệu sử dụng bị thiếu; tuy nhiên, phân tích độ nhạy giới hạn ở những bệnh nhân có chỉ định nhiễm trùng tạo ra kết quả tương tự với phân tích chính. Thứ hai, mức độ nghiêm trọng khác nhau của bệnh trong chỉ định sử dụng kháng sinh có thể liên quan đến cả lựa chọn kháng sinh và nguy cơ tử vong do tim mạch. Để giảm thiểu khả năng gây nhiễu bởi mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng không được đo lường, nghiên cứu này chỉ bao gồm các đơn thuốc ngoại trú; bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng thường phải nhập viện. Thứ ba, tình trạng hôn mê có thể quan trọng nếu bệnh nhân mắc các bệnh comorid khác có nhiều khả năng nhận azithromycin hơn, ngay cả khi có cùng chỉ định kháng sinh và tăng nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc không do tim mạch. (22) Phù hợp với điều này, azithromycin có liên quan với việc tăng nguy cơ tử vong không do tim mạch do các nguyên nhân khó có thể liên quan đến phơi nhiễm kháng sinh gần đây, chẳng hạn như bệnh phổi và ung thư. Tuy nhiên, các phân tích độ nhạy bổ sung cho biết thêm các biến riêng lẻ không cân bằng đầy đủ giữa các nhóm trong điểm số xu hướng với mô hình không làm thay đổi ước tính điểm HR cho tử vong do tim mạch hoặc không do tim mạch. Các bệnh tiềm ẩn nghiêm trọng và tất cả các đặc điểm lâm sàng được ghi nhận trong thang điểm xu hướng được đánh giá trong 12 tháng trước ngày chỉ số. Tình trạng sức khỏe dưới mức trong năm trước có khả năng tương quan với nhưng có thể không phản ánh đầy đủ sức khỏe của người đó tại thời điểm bị nhiễm bệnh. Thứ tư, thay đổi thời gian có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh và mô hình kê đơn. Trong khoảng thời gian cho nghiên cứu này (1998-2014), đã có sự sụt giảm đáng kể về tỷ lệ biến cố tim mạch trong dân số nghiên cứu23 và tăng sử dụng azithromycin. Ảnh hưởng của điều này đã được giải quyết bằng cách bao gồm năm kê đơn trong điểm số xu hướng. Thứ năm, việc phân loại sai các kết quả nghiên cứu (ví dụ, tử vong do tim mạch và không do tim mạch) có thể có khả năng xảy ra lỗi trong các mã ICD được sử dụng để xác định kết quả. Tuy nhiên, xét xử các trường hợp tử vong do tim mạch cho thấy tỷ lệ xác nhận cao đối với các trường hợp tử vong do tim mạch được mã hóa.

Nghiên cứu này cũng có nhiều điểm mạnh, bao gồm một lượng lớn bệnh nhân được kê đơn thuốc kháng sinh; dữ liệu dược phẩm chi tiết bao gồm ngày, liều lượng, thời gian và chỉ định sử dụng (bắt đầu từ năm 2008); dữ liệu điện tử chất lượng cao; có sẵn các hồ sơ bằng văn bản để xác nhận thủ công; dân số dựa vào cộng đồng đa dạng, có thể so sánh với phân phối điều tra dân số cơ bản của khu vực theo nhiều yếu tố nhân khẩu học; và những nỗ lực sâu rộng đã được thực hiện để giải quyết vấn đề gây nhiễu Quá trình phân tich cũng có thể cung cấp một mức độ đảm bảo về tính hợp lệ của các kết quả được mã hóa.
Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ này cho thấy nguy cơ tử vong do tim mạch tăng gấp 2 lần và tử vong không do tim mạch sau khi sử dụng azithromycin ngoại trú so với sử dụng amoxicillin trong cửa sổ 5 ngày sau khi pha chế. Mặc dù những phân tích này không thể thiết lập quan hệ nhân quả, các bác sĩ kê đơn nên biết về mối liên hệ tiềm năng này.

References

1.

Centers for Disease Control and Prevention. Outpatient antibiotic prescriptions—United States, 2016. Accessed May 20, 2020. https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/programs-measurement/state-local-activities/outpatient-antibiotic-prescriptions-US-2016.html

2.

Ray  WA, Murray  KT, Hall  K, Arbogast  PG, Stein  CM.  Azithromycin and the risk of cardiovascular death.   N Engl J Med. 2012;366(20):1881-1890. doi:10.1056/NEJMoa1003833PubMedGoogle ScholarCrossref

3.

Mosholder  AD, Mathew  J, Alexander  JJ, Smith  H, Nambiar  S.  Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs.   N Engl J Med. 2013;368(18):1665-1668. doi:10.1056/NEJMp1302726PubMedGoogle ScholarCrossref

4.

Svanström  H, Pasternak  B, Hviid  A.  Use of azithromycin and death from cardiovascular causes.   N Engl J Med. 2013;368(18):1704-1712. doi:10.1056/NEJMoa1300799PubMedGoogle ScholarCrossref

5.

Rao  GA, Mann  JR, Shoaibi  A,  et al.  Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death.   Ann Fam Med. 2014;12(2):121-127. doi:10.1370/afm.1601PubMedGoogle ScholarCrossref

6.

Trifirò  G, de Ridder  M, Sultana  J,  et al.  Use of azithromycin and risk of ventricular arrhythmia.   CMAJ. 2017;189(15):E560-E568. doi:10.1503/cmaj.160355PubMedGoogle ScholarCrossref

7.

Polgreen  LA, Riedle  BN, Cavanaugh  JE,  et al.  Estimated cardiac risk associated with macrolides and fluoroquinolones decreases substantially when adjusting for patient characteristics and comorbidities.   J Am Heart Assoc. 2018;7(9):2-9. doi:10.1161/JAHA.117.008074PubMedGoogle ScholarCrossref

8.

Chou  HW, Wang  JL, Chang  CH, Lai  CL, Lai  MS, Chan  KA.  Risks of cardiac arrhythmia and mortality among patients using new-generation macrolides, fluoroquinolones, and β-lactam/β-lactamase inhibitors: a Taiwanese nationwide study.   Clin Infect Dis. 2015;60(4):566-577. doi:10.1093/cid/ciu914PubMedGoogle ScholarCrossref

9.

Mortensen  EM, Halm  EA, Pugh  MJ,  et al.  Association of azithromycin with mortality and cardiovascular events among older patients hospitalized with pneumonia.   JAMA. 2014;311(21):2199-2208. doi:10.1001/jama.2014.4304
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

10.

Koebnick  C, Langer-Gould  AM, Gould  MK,  et al.  Sociodemographic characteristics of members of a large, integrated health care system: comparison with US Census Bureau data.   Perm J. 2012;16(3):37-41. doi:10.7812/TPP/12-031PubMedGoogle ScholarCrossref

11.

Iribarren  C, Tolstykh  I, Somkin  CP,  et al.  Sex and racial/ethnic disparities in outcomes after acute myocardial infarction: a cohort study among members of a large integrated health care delivery system in northern California.   Arch Intern Med. 2005;165(18):2105-2113. doi:10.1001/archinte.165.18.2105
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

12.

World Health Organization.  International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9). World Health Organization; 1977.

13.

World Health Organization.  International Statistical Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10). World Health Organization; 1992.

14.

Arbogast  PG, Kaltenbach  L, Ding  H, Ray  WA.  Adjustment for multiple cardiovascular risk factors using a summary risk score.   Epidemiology. 2008;19(1):30-37. doi:10.1097/EDE.0b013e31815be000PubMedGoogle ScholarCrossref

15.

Cooper  WO, Habel  LA, Sox  CM,  et al.  ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults.   N Engl J Med. 2011;365(20):1896-1904. doi:10.1056/NEJMoa1110212PubMedGoogle ScholarCrossref

16.

De Ponti  F, Poluzzi  E, Montanaro  N.  QT-interval prolongation by non-cardiac drugs: lessons to be learned from recent experience.   Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(1):1-18. doi:10.1007/s002280050714PubMedGoogle ScholarCrossref

17.

Drici  MD, Knollmann  BC, Wang  WX, Woosley  RL.  Cardiac actions of erythromycin: influence of female sex.   JAMA. 1998;280(20):1774-1776. doi:10.1001/jama.280.20.1774
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

18.

Shaffer  D, Singer  S, Korvick  J, Honig  P.  Concomitant risk factors in reports of torsades de pointes associated with macrolide use: review of the United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System.   Clin Infect Dis. 2002;35(2):197-200. doi:10.1086/340861PubMedGoogle ScholarCrossref

19.

Vogt  AW, Zollo  RA.  Long Q-T syndrome associated with oral erythromycin used in preoperative bowel preparation.   Anesth Analg. 1997;85(5):1011-1013. doi:10.1213/00000539-199711000-00010PubMedGoogle ScholarCrossref

20.

Ray  WA, Murray  KT, Meredith  S, Narasimhulu  SS, Hall  K, Stein  CM.  Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.   N Engl J Med. 2004;351(11):1089-1096. doi:10.1056/NEJMoa040582PubMedGoogle ScholarCrossref

21.

Albert  RK, Schuller  JL; COPD Clinical Research Network.  Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias.   Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(10):1173-1180. doi:10.1164/rccm.201402-0385CIPubMedGoogle ScholarCrossref

22.

Wunderink  RG, Waterer  GW.  Clinical practice: community-acquired pneumonia.   N Engl J Med. 2014;370(6):543-551. doi:10.1056/NEJMcp1214869PubMedGoogle ScholarCrossref

23.

Yeh  RW, Sidney  S, Chandra  M, Sorel  M, Selby  JV, Go  AS.  Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction.   N Engl J Med. 2010;362(23):2155-2165. doi:10.1056/NEJMoa0908610PubMedGoogle ScholarCrossref