DI TRUYỀN HỌC TRONG BỆNH TĂNG ÁP PHỔI (PULMORY HYPERTENSION - PH)          

          PAH là một bệnh lý không phổ biến. Tỷ lệ mắc PAH do di truyền vẫn chưa được biết. Lý do cho sự thâm nhập không đầy đủ của PAH di truyền vẫn chưa được hiểu rõ. Trong thập kỷ vừa qua, các phương pháp di truyền và thuộc gen đã được áp dụng để phân tích, với những khám phá chính thu được trong nghiên cứu về di truyền đối với PAH. Đáng chú ý, BMPR2 (mã hóa thụ thể liên kết hình thái protein loại 2) được xác định là gen tác động chủ yếu và ACVRL1 (mã hóa thụ thể hoạt hóa A thụ thể loại II) như gen chính khi PAH có liên quan đến giãn mao mạch di truyền. Hơn 300 đột biến BMPR2 độc lập đã được xác định, chiếm khoảng 75% bệnh nhân có tiền sử gia đình bị mắc PAH, và có tới 25% các trường hợp có liên quan đến đột biến gen như là yếu tố di truyền chủ yếu quyết định. Những theo dõi này hỗ trợ vai trò nổi bật của các nhóm TGF-trong sự phát triển của PAH. Do đó, một loạt các nghiên cứu dựa trên gen cơ bản đã được thực hiện để mô tả các biến thể di truyền mới bằng cách kiểm tra các thụ thể và tác nhân của TGF-β trong các nghiên cứu thuần tập trên bệnh nhân. Những nghiên cứu này có liên quan đến các gen như SMAD9 (mã hóa họ SMAD 9), SMAD4 (mã hóa họ SMAD 4), SMAD1 (mã hóa họ SMAD 1), BMPR1B (mã hóa thụ thể liên kết hình thái protein type IB) và CAV1 (mã hóa caveolin 1, protein caveolae, 22 kDa) trong PAH. Gần đây, trình tự exome trong một chủng có nhiều bộ phận bị ảnh hưởng mà không nhận dạng đột biến di truyền PAH được phát hiện có biến thể dị hợp tử trong KCNK3 (mã hóa kênh kali, phân nhóm K, thành viên 3). KCNK3 mã hóa kênh kali nhạy cảm với pH, nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy máu và đóng vai trò trong việc điều chỉnh tiềm năng màng tế bào não không hoạt động tích cực và trương lực mạch máu phổi, do đó có khả năng đại diện cho mục tiêu mới trong điều trị PAH.

Gen dược học là một công cụ để hiểu sâu hơn về các con đường liên quan đến PH, cũng như để cải thiện cá nhân hóa điều trị bằng thuốc. Do tính không đồng nhất về di truyền trong hiệu quả điều trị và kết quả điều trị trên bệnh nhân, gen dược học sẽ nghiên cứu về những đa hình, điều chỉnh đáp ứng điều trị sẽ cho phép các bác sĩ đưa ra phương pháp điều trị phù hợp, hiệu quả về chi phí cho tất cả bệnh nhân PAH trong tương lai. Đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân đối với trị liệu đặc hiệu bệnh rất phức tạp, liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân, các bệnh kèm theo khác, sự phù hợp của trị liệu theo quy định và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Tuy nhiên, đây là một lĩnh vực tương đối mới, vì vậy có rất ít nghiên cứu về gen dược học trên PAH. Tuy nhiên, có những thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra về gen dược học ở PAH, chẳng hạn như Gen dược học trong thử nghiệm tăng huyết áp động mạch phổi (ClinicalTrials.gov Identifer: NCT00593905) với mục tiêu xác định, lâm sàng, ở bệnh nhân PAH độc tính của sitaxsentan, bosentan, và ambrisentan và một số đa hình gen trong một số gen quan trọng của bệnh và liệu pháp đặc trưng gen. Một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra khác là Thử nghiệm PILGRIM (ClinicalTrials.gov Identifer: NCT01054105) giữa đột biến BMPR2 và phản ứng huyết động bằng cách hít iloprost. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng sự hiện diện của các đột biến trong gen BMPR2 và ACVRL1 có liên quan đến đáp ứng lâm sàng ít thuận lợi hơn trong các liệu pháp điều trị và tiên lượng kém hơn.

Di truyền có khả năng góp phần vào các điểm phức tạp, như rủi ro đối với các bệnh và các phản ứng thay đổi đối với những phương pháp điều trị bằng thuốc. Những tiến bộ trong công nghệ đã bắt đầu cho phép phân tích tỉ mỉ các yếu tố di truyền góp phần gây ra các bệnh phổi khác nhau, bao gồm COPD, hen phế quản và PH. Một loạt các phương pháp điều trị bằng thuốc đã được phát triển để kiểm soát sự tiến triển của bệnh, làm giảm các triệu chứng. Các nghiên cứu về gen dược học nhằm mục đích liên kết các biến thể di truyền, từ các gen hoặc quét toàn bộ hệ gen không thiên vị, cho đến sự thay đổi của đáp ứng điều trị. Trong thập kỷ qua, việc thực hiện để xác định các biến thể di truyền liên quan đến biến thể điều trị ở những bệnh nhân mắc các bệnh phổi này ngày càng tiến bộ. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra sẽ cung cấp kiến ​​thức quan trọng về các ứng dụng lâm sàng của phương pháp gen dược học trong việc quản lý các bệnh về phổi. Sự kết hợp trong tương lai của các đặc điểm bộ gen khác như các hệ thống biểu sinh (ví dụ, methyl hóa DNA) trong khám phá gen dược học, hứa hẹn sẽ làm sáng tỏ những đóng góp trong việc hoàn thiện bộ gen đối với việc đáp ứng điều trị, do đó hoàn thành mục tiêu cuối cùng chính là chăm sóc bệnh nhân mắc bệnh phổi.

Nguồn:

1) Hong IS, Coe HV, Catanzaro LM. Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Annals of Pharmacotherapy 2014;48:538–47. 137. Montani D, Chaumais MC, Savale L, et  al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in pulmonary arterial hypertension. Advances in Therapy 2009;26:813–25.

2) Seferian A, Simonneau G. Therapies for pulmonary arterial hypertension: Where are we today, where do we go tomorrow? European Respiratory Review 2013;22:217–26. 131.

3) Moncada S, Gryglewski R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation. Nature 1976;263:663–5. 132.

4) Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. The New England Journal of Medicine 2002;346:896–903. 133.

5) Lee YH, Song GG. Meta-analysis of randomized controlled trials of bosentan for treatment of pulmonary arterial hypertension. The Korean Journal of Internal Medicine 2013;28:701–7. 134.

6) Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. The New England Journal of Medicine 2013;369:809–18. 135.

7) Clarke M, Walter C, Agarwal R, Kanwar M, Benza RL. Macitentan (Opsumit) for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Review of Clinical Pharmacology 2014;7:415–21. 136.