HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC THEO KHUYẾN CÁO CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI 

(WHO GMP – WORLD HEALTH ORGANIZATION GOOD MANUFACTURING PRACTICES)

WHO GMP – Nội dung 17 điều khoản

1. Đảm bảo chất lượng (quality assurance)
2. Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)
3. Vệ sinh và điều kiện vệ sinh (sanitation and hygiene)
4. Đánh giá và thẩm định (qualification and validation) 5. Khiếu nại (complaint) 6. Thu hồi sản phẩm (product recalls)
5. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng (contract production and analysis)
6. Tự thanh tra và thanh tra chất lượng (self–inspection and quality audits)
7. Nhân sự (personnel)
8. Đào tạo (training)
9. Vệ sinh cá nhân (personal hygiene)
10. Nhà xưởng (premises)
11. Thiết bị (equipment)
12. Nguyên vật liệu (materials)
13. Hồ sơ tài liệu (documentation)
14. Thực hành tốt trong sản xuất thuốc (good practices in production)
15. Thực hành tốt kiểm nghiệm (good practices in quality control)

1. Đảm bảo chất lượng

• Đảm bảo chất lượng: như đã trình bày ở phần Các khái niệm cơ bản
• Hệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất dược phẩm: như đã trình bày ở phần Các khái niệm cơ bản
• Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm để đảm bảo là chúng phù hợp với mục đích sử dụng, tuân theo các quy định trong giấy phép lưu hành. Mục tiêu chất lượng được thực hiện phụ thuộc vào trách nhiệm các nhà quản lý cao cấp, các phòng ban trong công ty, nhà cung cấp, phân phối. Có hệ thống đảm bảo chất lượng kết hợp cả GMP lẫn kiểm tra chất lượng. Hoạt động Hệ thống đảm bảo chất lượng phải được lưu trữ hồ sơ đầy đủ và theo dõi. Có đủ nhân viên, cơ sở vật chất nhà xưởng, máy móc, trang thiết bị phù hợp.

​2.  Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)

GMP là một phần của đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo rằng sản phẩm được sản xuất đồng nhất và kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng, cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành. Các nguyên tắc trong GMP trước hết hướng tới việc giảm thiểu các nguy cơ dễ xảy ra trong quá trình sản xuất dược phẩm (hai loại nguy cơ: nhiễm chéo, lẫn do dán nhãn sai) mang tính phòng ngừa. 10 yêu cầu/yếu tố cơ bản trong GMP phải được tôn trọng.

3. Nguyên tắc vệ sinh và thực hành vệ sinh (NTVS và THVS)

Các nguyên tắc và thực hành vệ sinh phải được thực hiện nghiêm ngặt trong quá trình sản xuất.

Phạm vi thực hiện: nhân viên, nhà xưởng, máy móc thiết bị, nguyên liệu đầu vào,… bất kỳ thứ gì có thể là nguồn lây nhiễm đối với sản phẩm. Có chương trình tổng thể (trình bày chi tiết ở từng mục, như mục 11: vệ sinh cá nhân, mục 12: nhà xưởng).

4. Thẩm định

Thẩm định là một phần cơ bản trong GMP và cần phải được thực hiện theo đúng đề cương đã định. Cần lập ra các quy trình thao tác (SOP) và quy trình sản xuất dựa trên cơ sở một nghiên cứu thẩm định và phải được thẩm định lại theo định kỳ để đảm bảo rằng các quy trình này vẫn đảm bảo cho kết quả mong muốn. Cần đặc biệt lưu ý đến việc thẩm định các SOP trong pha chế, kiểm nghiệm và làm vệ sinh.

Thẩm định là hành động nhằm chứng minh, bằng các phương tiện thích hợp, rằng mọi nguyên liệu, quá trình, quy trình, hệ thống, thiết bị được sử dụng trong sản xuất hay kiểm tra, cho ra một cách ổn định những kết quả như mong muốn. Thẩm định quy trình sản xuất, các quy trình sản xuất trọng yếu phải được thẩm định cả trước và sau khi thực hiện.

5. Khiếu nại

• Nguyên tắc

Tất cả các khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được xem xét theo các quy trình bằng văn bản và các biện pháp khắc phục cần được thực hiện.

• Thực hành

Có 10 nội dung cụ thể như:

• Phân công người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định biện pháp khắc phục.
• Có SOP mô tả biện pháp tiến hành, kể cả khi cần phai thu hồi. Cần đặc biệt chú ý đến những khiếu nại về giả mạo. Phải ghi thành hồ sơ đầy đủ chi tiết bất kỳ khiếu nại nào liên quan đến sai hỏng sản phẩm. Những khiếu nại này cần được điều tra thấu đáo.
• Tất cả các quyết định và biện pháp xử lý về khiếu nại đều phải ghi vào hồ sơ.
• Hồ sơ về khiếu nại cần được rà soát thường xuyên để tìm ra những dấu hiệu cá biệt hoặc tái diễn và có đủ chứng lý để thu hồi những sản phẩm đang lưu hành.
• Cần thông báo cho cơ quan có thẩm quyền,…

6. Thu hồi sản phẩm

• Nguyên tắc

Cần phải có một hệ thống thu hồi nhanh chóng, hiệu quả các sản phẩm đã biết hoặc nghi ngờ bị sai hỏng.

• Thực hành

Có 7 nội dung như:

• Cử một người chịu trách nhiệm điều hành và phối hợp việc thu hồi.
• Có SOP được kiểm tra, cập nhật thường xuyên giúp cho tổ chức thu hồi.
• Cần hướng dẫn điều kiện bảo quản những sản phẩm đã thu hồi ở khu vực tách biệt.
• Đảm bảo sẵn sàng cung cấp hồ sơ phân phối sản phẩm cho người chịu trách nhiệm.
• Ghi hồ sơ tiến trình thu hồi và có báo cáo cuối cùng.
• Kiểm tra đánh giá thường xuyên hiệu quả kế hoạch thu hồi.​

7. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng

• Nguyên tắc

Việc sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng cần được xác định rõ ràng, có sự nhất trí và có kiểm soát nhằm tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm, công việc, hoặc hoạt động kiểm tra chất lượng không đạt chất lượng mong muốn. Cần có một văn bản hợp đồng giữa hai bên, trong đó xác lập rõ nhiệm vụ của mỗi bên.

• Quy định chung
• Tất cả kế hoạch sản xuất, kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể cả những thay đổi dự kiến (kế hoạch, kỹ thuật) đều phải theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm.
• Phải cho phép bên hợp đồng có thể kiểm tra cơ sở bên nhận hợp đồng.
• Việc phê duyệt xuất hàng cuối cùng phải do người được ủy quyền thực hiện.
• Quy định cụ thể

Các yêu cầu được đặt ra như sau:

• Bên hợp đồng

•  Bên hợp đồng chịu trách nhiệm đánh giá năng lực bên nhận hợp đồng, khả năng thực hiện, GMP, …
• Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định khác.
• Bên hợp đồng phải đảm bảo tất cả sản phẩm và nguyên vật liệu đã pha chế do bên nhận hợp đồng giao đều đạt tiêu chuẩn, và sản phẩm phải do người được ủy quyền ký lệnh xuất.

• Bên nhận hợp đồng

• Bên nhận hợp đồng phải có đủ nhà xưởng, máy móc, thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm cũng như nhân viên đủ năng lực để thực hiện thoả đáng công việc do bên hợp đồng đặt ra. Chỉ có những cơ sở có giấy phép sản xuất mới được thực hiện sản xuất, kiểm nghiệm theo hợp đồng.
• Bên nhận hợp đồng không được chuyển cho đối tác thứ ba công việc đã ký theo hợp đồng khi chưa được bên hợp đồng thẩm định và chấp nhận.
• Bên nhận hợp đồng phải tránh những việc làm bất lợi, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng.

8. Tự thanh tra và thanh tra chất lượng

• Tự thanh tra
• Về nguyên tắc:

• Mục đích của tự thanh tra là để đánh giá việc thực hành các nguyên tắc GMP trong mọi lĩnh vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Chương trình tự thanh tra được thiết lập để phát hiện ra những khiếm khuyết trong thực hiện GMP và khuyến nghị các biện pháp khắc phục cần thiết.
• Tự thanh tra cần tiến hành thường xuyên, ngoài ra có thể tiến hành trong các tình huống đặc biệt (thu hồi sản phẩm, sản phẩm bị loại bỏ, hoặc nhận được thông báo về kế hoạch thanh tra của cơ quan Y tế).
• Ban tự thanh tra gồm những nhân viên có thể đánh giá khách quan việc thực hiện GMP, tất cả các khuyến nghị biện pháp khắc phục phải được thực thi.
• Tự thanh tra phải được ghi vào hồ sơ, và có chương trình theo dõi hiệu quả.

• Thực hành tự thanh tra

Các nội dung yêu cầu phải có :

• Danh mục tự thanh tra: Phải có bản hướng dẫn tự thanh tra bao gồm các yêu cầu tự thanh tra, trong đó có thể có các câu hỏi về GMP. Danh mục tự thanh tra tối thiểu phải có (check–list) như: nhân viên, nhà xưởng, kể cả khu vực dành cho nhân viên; việc duy tu bảo dưỡng nhà xưởng và máy móc, thiết bị; việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và thành phẩm, máy móc thiết bị,…
• Ban tự thanh tra, do lãnh đạo chỉ định một Ban tự thanh tra, tuyển tại chỗ, những chuyên gia chuyên ngành và am hiểu GMP. Thành viên có thể trong hoặc ngoài công ty.
• Định kỳ tự thanh tra, tần số tùy thuộc yêu cầu công ty, tối thiểu mỗi năm/1 lần.
• Báo cáo tự thanh tra, lập bản báo cáo sau khi kết thúc đợt tự thanh tra,
• Biện pháp theo dõi, cần có một chương trình theo dõi có hiệu quả.
  • Thanh tra về chất lượng
• Việc thanh tra chất lượng bao gồm nội dung kiểm tra và đánh giá toàn bộ hoặc một phần của hệ thống chất lượng với mục đích cụ thể là hoàn thiện hệ thống.
• Việc thanh tra chất lượng thường do các chuyên gia bên ngoài và độc lập hoặc một nhóm do ban lãnh đạo công ty chỉ định. + Phạm vi thanh tra chất lượng có thể mở rộng đến các nhà phân phối và các đơn vị hợp đồng.
• Thanh tra nhà cung cấp. Bộ phận kiểm tra chất lượng có trách nhiệm cùng các bộ phận liên quan trong việc quyết định phê duyệt các nhà cung cấp nguyên liệu,… Các nhà cung cấp nguyên liệu này cần được đánh giá bằng các tiêu chuẩn quy định trước khi duyệt.

9. Nhân viên Yếu tố con người là một trong năm yếu tố cơ bản của GMP

• Về nguyên tắc

Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng chính xác tùy thuộc vào yếu tố con người.

Vì vậy, cần:

• Đội ngũ nhân viên có trình độ thực hiện các nhiệm vụ thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Trách nhiệm cá nhân được ghi rõ trong bản mô tả công việc.
• Tất cả nhân viên phải am hiểu GMP.
  • Các quy định chung
• Đủ nhân viên với các trình độ chuyên môn, kinh nghiệm cần thiết. Trách nhiệm mỗi người không nên quá nhiều. Tất cả phải nắm vững GMP.
• Có bản mô tả công việc, ghi rõ trách nhiệm cho từng người, không được phân công công việc chồng chéo.
• Có biện pháp đề phòng những người không phận sự ra vào khu vực sản xuất.
  1. Về nhân viên chủ chốt
• Nhân viên chủ chốt gồm trưởng các bộ phận (sản xuất, kiểm nghiệm,…) người được ủy quyền, trách nhiệm không thể ủy thác.
• Yêu cầu nhân viên chủ chốt phải có trình độ khoa học, kinh nghiệm đáp ứng quy định của luật pháp Quốc gia. Trình độ học vấn gồm các ngành phối hợp giữa Hoá học, Vi sinh học, Khoa học và Công nghệ dược, Dược lý và độc chất học hoặc ngành khoa học có liên quan khác.
• Vị trí Trưởng bộ phận sản xuất và Trưởng bộ phận kiểm nghiệm có một số trách nhiệm chung hoặc cùng thực hiện liên quan đến chất lượng. Tùy thuộc từng quốc gia, có thể bao gồm:

1. Phê duyệt các quy trình bằng văn bản và các tài liệu khác (cả sửa đổi).
2. Theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất.
3. Vệ sinh nhà máy.
4. Thẩm định quy trình sản xuất và kiểm định dụng cụ phân tích.
5. Đào tạo, bao gồm việc áp dụng và thực hành nguyên tắc đảm bảo chất lượng.
6. Phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên liệu,…

1. Trưởng bộ phận sản xuất, có những trách nhiệm như:
   1. Đảm bảo sản xuất và bảo quản sản phẩm theo đúng hồ sơ,…
   2. Phê duyệt các hướng dẫn sản xuất kể cả kiểm tra trong sản xuất.
   3. Đảm bảo thẩm định hồ sơ sản xuất, v.v...
2. Trưởng bộ phận kiểm tra chất lương, có những trách nhiệm như:
   1. Phê duyệt hoặc loại bỏ các nguyên liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Đánh giá hồ sơ.
   2. Đảm bảo thực hiện tất cả các phép thử cần thiết.
   3. Phê duyệt các SOP lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp phân tích v.v…

10. Đào tạo

Có 5 yêu cầu chính:

1. Phải có kế hoạch và chương trình đào tạo bằng văn bản cho tất cả nhân viên.
2. Ngoài đào tạo GMP, còn phải đào tạo cho các nhân viên mới những vấn đề phù hợp với nhiệm vụ được giao. Đào tạo liên tục, lưu hồ sơ.
3. Đào tạo đặc biệt đối với nhân viên làm việc ở những khu chuyên biệt có nguy cơ tạp nhiễm, độc, nguyên liệu hoạt tính cao.
4. Không để khách hàng và nhân viên chưa qua đào tạo vào khu vực sản xuất kiểm tra chất lượng. Nếu không tránh được thì phải có thông báo trước, đặc biệt về vệ sinh cá nhân, trang phục và giám sát chặt chẽ.
5. Chuyên viên cố vấn và nhân viên hợp đồng cũng phải được đào tạo và lưu hồ sơ.