Autophagy là một quá trình dị hóa mà trong đó các protein của tế bào và các bào quan bị “nhấn chìm” bởi autophagosomes, tiêu hóa trong lysosome và tái chế để duy trì sự trao đổi chất của tế bào.

 Autophagy có vai trò kép trong ung thư, hoạt động như là một cách kiềm chế khối u thông qua ngăn chặn sự tích tụ của các protein cũng như bào quan bị hư hỏng, nhưng đây cũng là một cơ chế sinh tồn có thể thúc đẩy sự phát triển của các khối u đã hình thành trước đó.

Các tế bào khối u kích hoạt autophagy để đáp ứng với áp lực và / hoặc tăng nhu cầu trao đổi chất liên quan đến sự tăng sinh tế bào nhanh chóng.

Khả năng chống chịu stress liên quan tới autophagy để duy trì sự sống của tế bào bằng cách duy trì sản sinh năng lượng có thể dẫn đến sự phát triển khối u và tính kháng điều trị.

Như đã tìm hiểu từ các mô hình tiền lâm sàng, việc ức chế autophagy làm tăng nhạy cảm với hóa chất và tăng cường chết tế bào khối u.

(Ảnh www.nature.com)

Những kết quả này dẫn tới việc vận dụng autophagy như là mục tiêu điều trị, từ đó người ta đã triển khai các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu ở người để đánh giá sự ức chế autophagy sử dụng hydroxychloroquine phối hợp với hóa trị liệu hoặc các hoạt chất trị liệu tại đích khác.

Trị liệu mục tiêu autophagy cho ung thư sẽ mở ra cơ hội cho phát triển thuốc mới, bởi sẽ cần những chất ức chế mạnh hơn và cụ thể hơn cho quá trình autophagy. Vai trò của autophagy và các quy tắc của nó trong các tế bào ung thư tiếp tục được xác định rõ, tiếp đó là các nghiên cứu nhằm xác định chiến lược tối ưu để điều chỉnh autophagy sao cho có lợi trong trị liệu ung thư.

Autophagy có vai trò kép như một cơ chế ức chế khối u cũng như là một đáp ứng áp lực của tế bào khối u để thích nghi giúp chúng duy trì sự tồn tại trong hoàn cảnh gia tăng nhu cầu trao đổi chất, thiếu hụt oxy, hoặc điều tác động của thuốc chống ung thư. Duy trì sự tồn tại tế bào bằng autophagy có thể thúc đẩy sự tiếp tục phát triển của các khối u.

Các bằng chứng tiền lâm sàng phong phú cho thấy autophagy do áp lực trong các tế bào khối u chủ yếu là để bảo vệ tế bào, và ức chế autophagy có thể làm tăng quá trình chết của tế bào khối u bằng các liệu pháp chống ung thư khác nhau. Những dữ liệu trên là cơ sở để triển khai các cách thức điều trị mới, sử dụng autophagy như một mục tiêu nhắm tới điều trị bệnh ung thư. Mặc dù đã có một số loại thuốc có thể ức chế autophagy, nhưng hầu hết còn thiếu tính đặc hiệu và hoạt tính kháng ung thư.

Nhắm đích autophagy trong ung thư sẽ mở ra những cơ hội mới cho hoạt động phát triển thuốc vì đang cần những chất có tác dụng ức chế mạnh hơn và đặc hiệu hơn cho quá trình autophagy. Việc sàng lọc các chất hóa học để xác định các chất ức chế phân tử nhỏ của autophagy đang được triển khai. Sử dụng các chất đánh dấu sinh học để đo lường tác động tới autophagy sẽ là một phần quan trọng trong nỗ lực phát triển thuốc.

Mặc dù những bước tiến quan trọng đã được thực hiện, một số vấn đề quan trọng vẫn chưa được giải quyết, bao gồm các cơ chế, quy luật autophagy được quy định trong các tế bào khối u, sự hưởng lẫn nhau giữa autophagy và sự chết theo chương trình, các cơ chế cụ thể thông qua autophagy dẫn tới kháng điều trị.  

 Tài liệu tham khảo [1-10]

1.            Chen, W., et al., Autophagy: a double-edged sword for neuronal survival after cerebral ischemia. Neural Regen Res, 2014. 9(12): p. 1210-6.

2.            Filfan, M., et al., Autophagy in aging and disease. Rom J Morphol Embryol, 2017. 58(1): p. 27-31.

3.            Garg, A.D., et al., Autophagy, a major adaptation pathway shaping cancer cell death and anticancer immunity responses following photodynamic therapy. Photochem Photobiol Sci, 2015. 14(8): p. 1410-24.

4.            Liu, J., et al., Autophagy, a double-edged sword in anti-angiogenesis therapy. Med Oncol, 2016. 33(1): p. 10.

5.            Martinez-Lopez, N., D. Athonvarangkul, and R. Singh, Autophagy and aging. Adv Exp Med Biol, 2015. 847: p. 73-87.

6.            Schroeder, S., et al., Metabolites in aging and autophagy. Microb Cell, 2014. 1(4): p. 110-114.

7.            Shintani, T. and D.J. Klionsky, Autophagy in health and disease: a double-edged sword. Science, 2004. 306(5698): p. 990-5.

8.            Tung, Y.T., et al., Autophagy: a double-edged sword in Alzheimer's disease. J Biosci, 2012. 37(1): p. 157-65.

9.            Chen, H.Y. and E. White, Role of autophagy in cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila), 2011. 4(7): p. 973-83.

10.          Yang, Z.J., et al., The role of autophagy in cancer: therapeutic implications. Mol Cancer Ther, 2011. 10(9): p. 1533-41.