Nguồn: Zanoaga, Oana, et al. "Progress in Research on the Role of Flavonoids in Lung Cancer." International journal of molecular sciences 20.17 (2019): 4291.

Người dịch: Lưu Nguyệt Linh

Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Do đó, để phòng ngừa, chẩn đoán, tiên lượng, điều trị ung thư ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng, cần có các phương pháp và chiến lược điều trị hiệu quả. Các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học và cụ thể là các hợp chất flavonoid  đã chứng minh được vai trò trong việc ngăn chặn ung thư phổi và liều dùng trong những nghiên cứu này cũng cần được quan tâm, nhằm làm rõ tác dụng ở mức độ phân tử và cơ chế ở nồng độ sinh lý. Mục đích của bài tổng quan này là nhằm tổng kết những kiến thức về cơ chế phân tử liên quan đến tác dụng dược lý, đặc biệt tập trung vào hoạt tính chống ung thư thông qua điều hòa gen mã hóa và không mã hóa. Hơn nữa, bài tổng quan này tập trung vào các gen gây ung thư thay thế phổ biến trên lâm sàng nhất, các gen ức chế khối u và micro RNA ở ung thư phổi. Đặc biệt chú ý đến các hợp chất tự nhiên có tác dụng sinh học song song với liệu pháp điều trị truyền thống, đồng thời nhấn mạnh vai trò trong thay thế thuốc trong trường hợp kháng thuốc liên quan đến cơ chế.

1. GIỚI THIỆU

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư nguy hiểm nhất đối với cả nam giới lẫn nữ giới với sự gia tăng số ca tử vong mỗi năm và tỉ lệ sống sót thấp hơn nhiều so với các ung thư ác tính khác. Tỉ lệ sống 5 năm chỉ vào khoảng 10-20%. Theo GLOBOCAN 2018, ung thư phổi là ung thư thường gặp nhất trong chẩn đoán (11,6%) và là nguyên nhân gây tử vong cao nhất (18,4 %) tính trên 2,1 triệu ca mắc mới và 1,8 triệu ca tử vong trong năm 2018 [3].

Mặc dù đã có những tiến bộ trong điều trị bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị và các phương pháp điều trị tại đích nhưng tiên lượng vẫn xấu vì chẩn đoán muộn khi đã xuất hiện triệu chứng của di căn [4,5]. Rất nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa ung thư phổi với đột biến TP53 (protein khối u 53), PTEN và PI3K/Akt [6], thay thế RTK, MET, ROS1, ALK và RET [7]. Những đột biến thay thế này ảnh hưởng đến nhiều chức năng tế bào như sự lớn lên, biệt hóa, sinh sản... Sự kết hợp giữa việc kích hoạt các đột biến RTK, tăng độ nhạy và đáp ứng bệnh với chất ức chế RTK cho phép phát triển các phương pháp mới để điều trị ung thư phổi cá nhân hóa. Các đặc tính biểu sinh, đặc tính gen và phân tử giúp xác định các phương pháp điều trị tại đích sử dụng các phân tử kích thước nhỏ có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp [5,8].

Hóa thực vật là lĩnh vực nghiên cứu về các hợp chất tự nhiên được phân lập từ thực vật có tác dụng điều trị trong đó điều trị ung thư. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh sự ảnh hưởng của các hợp chất này đối với sự phát triển, nhân lên và di căn của tế bào ung thư [11,12]. Hơn nữa, việc sử dụng các hợp chất tự nhiên được duy trì nhờ tính phổ biến rộng rãi, dễ dung nạp, và chi phí thấp hơn khi so sánh với các phân tử tổng hợp [13,14]. Flavonoid thuộc nhóm polyphenol, chúng được phân loại dựa trên cấu trúc phân tử chứa hai vòng benzen nối với nhau bởi chuỗi 3 carbon và tạo dị vòng chứa oxy (C6-C3-C6) cùng với nhiều nhóm chức gắn trên khung benzo-pyrone [16]. Các hợp chất flavonoid tự nhiên đang ngày càng được chú ý, chúng có cấu trúc tương tự nhau, sự đa dạng về tác dụng là do các nhóm thế khác nhau [19]. Flavonoid có rất nhiều tác dụng đối với sức khỏe con người và được xem là một khung cấu trúc để thiết kế các thuốc điều trị nhiều bệnh khác nhau trong đó có ung thư. Tác dụng sinh học của flavonoid ban đầu chủ yếu dựa trên khả năng ức chế sản sinh ROS (gốc tự do oxy hóa), liên quan đến một loạt các quá trình quan trọng trong tế bào, ảnh hưởng đến một số cơ chế phân tử trong tế bào khối u [12,18]. Về mối liên hệ giữa flavonoid và nguy cơ ung thư phổi, những lợi ích nhỏ đã được quan sát thấy, đặc biệt là trên những bệnh nhân không hút thuốc [17].

Gần đây, một thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành trên 37 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối. Trong nghiên cứu này, epigallocatechin gallate (EGCG) được sử dụng ở nồng độ 400 µmol/L trong suốt quá trình xạ trị và 2 tuần sau xạ trị. Sau khi điều trị, người ta quan sát thấy điểm RTOG giảm đáng kể và điểm đau mỗi tuần giảm đáng kể so với ban đầu. Kết quả tương tự cũng quan sát thấy ở bệnh nhân dùng polyphenon E hai lần mỗi ngày trong vòng 3 tháng.

Mục đích của tổng quan này là tổng hợp tất cả những nghiên cứu mới nhất được trình bày trong các tài liệu liên quan đến tác dụng sinh học của flavonoid tự nhiên trong phòng ngừa ung thư phổi, về dấu chứng phân tử cũng như quan điểm điều trị ung thư phổi.

2. TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ CỦA FLAVONOID ĐỐI VỚI UNG THƯ PHỔI

Flavonoid là hợp chất tự nhiên được sử dụng như một thực phẩm chức năng do những tác dụng tích cực của nó lên sức khỏe con người. Nhóm chất này được tìm thấy phổ biến trong trái cây, rau củ, hạt và dịch chiết lá cây. Các flavonoid là polyphenol chính liên quan đến màu sắc thực vật. Ngoài ra, flavonoid còn đóng vai trò quan trọng trong các chức năng hóa sinh ở thực vật như sự chín của hạt, khả năng chống lại các tác động sinh học, khả năng thích nghi với thời tiết. Flavonoid cũng phát triển như một hệ thống thải độc và miễn dịch của cây [20]. Trong tế bào động vật có vú, chúng có nhiều tác dụng sinh học khác nhau:

Bảng 1: Cơ chế chống ung thư phổi của flavonoid

Nhóm Flavonoid	Đại diện	Nguồn cung cấp	Tác động lên tế bào
Flavon	Apigenin, luteolin, diosmetin	Mùi tây, cần tây, tiêu, bông cải xanh	Chống viêm, kích hoạt sự chết theo chương trình, chống tăng sinh, chống sự di chuyển của tế bào.
Flavonol	Kaempherol, quercetin, myricetin	Cái Brussel, táo, hành, tỏi tây, đậu	Chống viêm, chống tăng sinh, kích hoạt sự chết theo chương trình, ngăn quá trình bám dính, xâm lấn và di căn.
Flavanon	Hesperitin, naringenin	Các loài họ cam	Chống viêm, ức chế tăng sinh, kích hoạt sự chết theo chương trình.
Flavanol	Catechin, epicatechin gallat, epigallocatechin gallat	Táo, lê, nho, trà xanh, ca cao	ức chế tăng sinh, kích hoạt sự chết theo chương trình, ức chế EMT
Isoflavon	daidzein, genistein, glycitein	Các sản phẩm từ đậu nành	Kích hoạt sự chết theo chương trình, ức chế chu kỳ tế bào, ức chế tyrosine kinase tại vị trí đích.
Anthocyanidin	Delphinidin, malvidin, petunidin, peonidin, pelargonidin	Nho đen, việt quất	Chống viêm, ức chế tăng sinh, kích hoạt sự chết theo chương trình

 

Các flavon chính là apigenin, luteolin, diosmetin thể hiện hoạt tính ức chế sinh sản, kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình và điều hòa chu kỳ tế bào [21]. Flavon được sử dụng như một tác nhân dự phòng và điều trị nhiều loại ung thư khác nhau ở người do khả năng tác động vào con đường biểu sinh [22].

Flavonol có tác động chống tăng sinh quan trọng [23], sự chết tế bào theo chương trình cũng ảnh hưởng chặt chẽ đến sự nối các protein quan trọng của gen sinh ung thư [24], quá trình xâm lấn và di căn [25].

Flavanon bao gồm hesperidin và naringin, xuất hiện ở nồng độ cao ở các loài họ cam, hoạt tính sinh học chính liên quan đến tác dụng kháng viêm [26]. Hơn nữa, các dẫn xuất của flavanon đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát dấu ấn protein điều hòa chu kỳ tế bào [27].

Flavan-3-ol được biết đến là catechin, được tìm thấy trong trà xanh, táo, ca cao, rượu vang đỏ, nho và các loại trái cây khác [16]. Flavan-3-ol có tác dụng chống khối u rộng do khả năng điều hòa NFκB (nuclear factor κB) MAPK (Protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen) hoặc sự truyền tín hiệu PI3K/Akt, thụ thể đích RTK, bộ phận đáp ứng kích thích pro-angiogenic [28]. Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy quercetin tác động vào đích aurora B kinase, do đó tác động vào tế bào ung thư phổi bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào [23].

Isoflavon (genistein và daidzein) chứa trong các sản phẩm từ đậu nành và được biết đến như là một chất ức chế RTK, đích tác động là yếu tố tăng trưởng biểu bì và ngăn cản quá trình tăng sinh, di chuyển, xâm lấn của tế bào [29]. Hầu hết các nghiên cứu trên isoflavon liên quan đến tác dụng chống khối u trong ung thư phụ thuộc hormon [19].

Anthocyanidin là chất màu của thực vật, tạo màu xanh, tím, đỏ và liên quan với nhiều hoạt tính sinh học. anthocyanidin được chú ý nhờ hoạt tính chống viêm, chống oxy hóa và ức chế tế bào ung thư [30]. Anthocyanidin giảm viêm bằng cách ức chế tín hiệu NFkB và Wnt, kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình. Hơn nữa, chúng được chứng minh là chất điều hòa ức chế con đường Akt/mTOR [30].

3. FLAVONOID ĐÓNG VAI TRÒ LÀ YẾU TỐ ĐIỀU HÒA BIỂU HIỆN GEN CHÍNH TRONG UNG THƯ PHỔI

Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm chứng minh vai trò ngăn ngừa và dự phòng ung thư phổi và tập trung vào những cơ chế phân tử phức tạp của tác dụng và những đích tác động tiềm năng. Hai cơ chế quan trọng bao gồm điều hòa emzyme chuyển hóa sinh ung thư, ức chế chu kỳ của những tế bào cụ thể, kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình bằng cách điều chỉnh con đường tín hiệu tế bào và ức chế hoạt tính của các yếu tố phiên mã (bảng 2). Những cơ chế này đưa đến kết quả là sự ức chế phát triển tế bào ung thư phổi [40].

3.1 Flavonoid tác động lên thụ thể tyrosine kinase cascade trong ung thư phổi

RTK là các thụ thể nằm trên bề mặt tế bào, có hoạt tính cao trong quá trình sinh khối u. Sự đột biến ảnh hưởng đến tín hiệu hay bộ phận đáp ứng RTK tạo nên sự biến đổi tế bào, thường được thấy ở các khối u rắn [41]. Điều này giúp chúng trở thành mục tiêu điều trị quan trọng, trong đó có ung thư phổi. RTK hoạt động như một thụ thể của yếu tố tăng trưởng, hormon, cytokine/chemokine và các phân tử tín hiệu ngoại bào khác [41]. RTK hoạt hóa dẫn truyền tín hiệu, có thể là trung gian quan trọng của con đường truyền tín hiệu, góp phần vào sự điều hòa quá trình tăng sinh, biệt hóa, tồn tại và di chuyển của tế bào. Flavonoid được chứng minh có khả năng tác động vào sự dẫn truyền tín hiệu.

Khối u phát triển có thể bắt nguồn từ mật độ cao các tế bào phân chia và/hoặc giảm tỉ lệ các tế bào chết đi. Flavonoid có thể ảnh hưởng đến cả hai quá trình trên, tác động vào các tác nhân điều tiết quan trọng. Flavanoid được đề cập trong các tài liệu là một chất ức chế protein kinase trong ung thư. Điều này được làm rõ bởi các nghiên cứu chứng minh liên kết trực tiếp hoặc bằng mô hình phân tử [40]. Tác động lên chức năng của kinase là độc lập với tác dụng chống oxy hóa đã được quan sát [40].

Rào cản chính trong điều trị ung thư liên quan đến sự kích hoạt MAPK trong mối liên hệ trực tiếp với sự kích hoạt liên tục các yếu tố phiên mã như NFkB hay AP1 [43]. Sự hoạt hóa NFkB thường xảy ra trong ung thư phổi và góp phần vào sự tiến triển của khối u ác tính cũng như kháng các phương pháp hóa trị, xạ trị. Yếu tố này được chứng minh bị ức chế đặc biệt bởi flavonoid. Sau khi sử dụng EGCG trong thời gian ngắn, quan sát thấy sự kích hoạt EGF receptor, Akt và ERK1/2 tăng. Các nghiên cứu in vitro chứng minh rằng fisetin ức chế sự phát triển và sự di căn của ung thư phổi thể tế bào không nhỏ bằng cách ức chế sự hoạt hóa tín hiệu ERK thông qua MEK1/2 [46].

Một đích tác động quan trọng ở mức độ phân tử được điều hòa bằng flavonoid được thể hiện thông qua con đường PI3K. Sự dẫn truyền tín hiệu này góp phần vào sự điều hòa sinh sản, biệt hóa, bám dính cũng như di chuyển của tế bào [31]. Tác dụng tại đích của con đường PI3K/Akt có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng để vượt qua những thách thức lâm sàng của ung thư phổi phức tạp hay kháng thuốc. Hai đại diện quan trọng của nhóm chất flavonoid là apigenin và lutein [31]. Lutein ức chế dẫn truyền tín hiệu PI3K/Akt, dẫn đến giảm sinh sản và kích hoạt sự chết theo chương trình trong tế bào ung thư phổi [42].

Những protein Akt là serine/threonine kinase có chức năng của một chất điều hòa sinh sản và chết theo chương trình. Apigenin được chứng minh là chất ức chế mới của Akt trong ung thư phổi bằng cách ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa Akt và ức chế sự biểu hiện gen của MMP-9, GSK-3 và HEF1 [31]. Naringenin làm thay đổi đáng kể của sự tăng sinh tế bào ung thư phổi bằng cách ức chế hoạt động của AKT và MMP2/9 phụ thuộc liều [48].

Tín hiệu JAK-STAT3 được kích hoạt bằng cách tác động tại đích cytokine receptor, tác dụng lên nhiều chức năng khác nhau của tế bào liên quan với MAPK effector, Akt hay protein được điều hòa bằng bộ máy gây chết tế bào (proapotic protein BAD hoặc capase) thúc đẩy sự tồn tại của tế bào [40]. Kaempferol và luteinol làm giảm biểu hiện của claudin-2 trong tế bào A549 bằng cách ức chế sự tương tác giữa STAT3 với vùng xúc tác của claudin-2, nghĩa là kaempferol có thể block một cách có định hướng tương tác của STAT3 trên ADN [24]. Hoạt tính của daidzein được thực hiện qua trung gian phục hồi quá trình phosphoryl hóa YAP1 kích hoạt bởi STK4 và các thành phần của con đường Hippo với khả năng ức chế đáng kể tế bào ung thư phổi [49]. Tế bào A549 và NCI-H358 NSCLC sau khi điều trị với quercetin đã cho kết quả đáng kể trong việc tăng số lượng tế bào chết theo chương trình, hoạt tính của caspase-3 và sự mất MMP phụ thuộc liều và phụ thuộc thời gian [50].

3.2 Flavonoid tác động lên sự nhân lên, chết theo chương trình và sự thực bào

Ngoài tác dụng ngăn chặn sự nhân lên của tế bào, flavonoid còn làm tăng tỷ lệ tế bào chết theo chương trình bằng cách kích hoạt sự chết theo chương trình [51] và thực bào [52]. Một effector quan trọng là TP53. Cùng một lúc, TP53 là một trong những gen đột biến phổ biến nhất trong thư phổi được nghiên cứu nhiều nhất [6], liên quan đến sự ức chế phát triển và kích hoạt sự chết theo chương trình [6,53]. Biến đổi hậu phiên mã đóng một vai trò quan trọng trong chức năng của p53. Thông qua nghiên cứu độc tính gây độc tế bào của cisplatin trên tế bào ung thư phổi, các nhà nghiên cứu đã chứng minh được rằng các flavonoid như apigenin, làm tăng đáng kể quá trình phosphoryl hóa p53 [55]. Vì apigenin thúc đẩy kích hoạt MAPK, sự tăng phosphoryl hóa p53 được điều hòa bởi MAPK, với vai trò quan trọng trong việc tích lũy p53. Hơn nữa, apigenin được quan sát thấy khuếch đại tác dụng ức chế sự tăng sinh của cisplatin trên tế bào A549 chủng hoang dại. Tác dụng này không được tìm thấy ở các tế bào H1299 p53-null. Sự chết theo chương trình gây ra bởi flavonoid trong các mô phổi chuột được tiêm tế bào A549 thông qua con đường caspase-3 và TP53, biểu hiện p-TP53 và BAX tăng lên do điều trị với favonoid [56]. Ngoài ra, apigenin thường xuyên  làm tăng biểu hiện của p53 bằng cách ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa IκBα và p65 [57]. Các nghiên cứu về tác dụng của quercetin đối với tế bào A549 và H1299 cho thấy sự chết theo chương trình phụ thuộc vào liều. Độc tính gây độc tế bào tăng lên sau khi điều trị bằng chất ức chế p53 đặc hiệu và sau khi truyền một loại thuốc antisense pigodeoxynucleotide [58]. Flavonoid từ G. pentaphyllum đã điều hòa biểu hiện của cyclin A, B và p53 ở các tế bào A549, nhưng không có tác dụng này ở tế bào H460. Sự khác biệt giữa biểu hiện p53 ở các dòng tế bào được nghiên cứu có thể được giải thích bằng việc giảm bắt giữ chu kỳ tế bào ở các tế bào H460 [59]. Đối với  tế bào ung thư phổi H522, hesperetin làm tăng sự chết theo chương trình liên quan đến sự điều hòa mức p53 [60]. Ở tế bào NSLC A549, luteolin làm tăng biểu hiện của p53 [61,62].

Luteolin ức chế sự di cư của tế bào NCI-H460 phụ thuộc vào liều. Tác dụng chống ung thư của luteolin được gây ra bởi sự kích hoạt qua trung gian Sirt1 của con đường caspase-3 và sự ức chế mức độ biểu hiện protein của Bad và tỷ lệ Bcl-2 / Bax [63]. Trong các tế bào ung thư phổi, luteolin hoạt động như một chất phóng xạ bằng cách làm tăng sự chết tế bào thông qua kích hoạt p38 / ROS / caspase [33]. Các nghiên cứu in vitro về tác dụng của naringenin đối với tế bào A549 đã chứng minh tác dụng tăng sợ chết theo chương trình gây ra bởi TRAIL thông qua việc hình thành biểu hiện DR5 [64]. Trên các tế bào ung thư phổi H1299 và A549, EGCG ức chế biểu hiện của protein Caspase-3, Bax và Bcl-2 bằng cách ức chế kích hoạt con đường dẫn truyền tín hiệu PI3K / Akt phụ thuộc liều [65]. Tác dụng chống tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình của genistein trên tế bào biểu mô tuyến phổi là do sự giảm Bcl-2 và tăng Bax [66].

3.3 Flavonoid đóng vai trò như một chất điều hòa chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào là một quá trình được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo sự phân chia tế bào một cách hợp lý, quá trình này được giám sát bởi một bộ protein đóng vai trò là điểm kiểm tra để phân chia tế bào một cách chính xác. Cần đảm bảo sự cân bằng giữa các yếu tố này. Flavonoid được chứng minh là có tác dụng can thiệp vào  ba điểm kiểm tra chính (G1, G2 và M). Hầu hết các tài liệu cho thấy rằng favonoid nhắm vào các protein liên quan đến quá trình điều chỉnh điểm kiểm tra G2/M. Ví dụ, kinase phụ thuộc cyclin (CDKs) là một nhóm kinase / threonine liên quan đến bệnh lý ung thư đóng vai trò thiết yếu đối với sự chết tế bào theo chương trình, sự di cư và phân chia tế bào [67,68]. Genistein thường xuyên ức chế sự tăng sinh và di cư của các tế bào , gây chết tế bào theo chương trình và bắt giữ chu kỳ tế bào pha G2 / M. Hơn nữa, khi điều trị với genistein, quan sát thấy rằng FoxM1 có thể là một tác nhân trị liệu mới điều chỉnh một loạt các gen mục tiêu FoxM1 liên quan đến chu kỳ tế bào và sự chết tế bào theo chương trình, bao gồm Cdc25B, cyclin B1 và ​​Survivin [37]. Những flavanone như hesperetin có tác dụng chống viêm và chống ung thư ở tế bào A549 và ức chế sự tăng sinh tế bào được kích thích bởi IL-1β, ức chế biểu hiện COX-2 và ức chế tổng hợp PGE2 [69]. Một nghiên cứu khác trên tế bào A549 cho thấy rằng hesperidin có khả năng gây chết tế bào theo chương trình và gây bắt giữ chu kỳ tế bào G0 / G1 [35].

3.4 Flavonoid điều hòa sự di căn và xâm lấn

Flavonoid đã được chứng minh là chất điều hòa chính của quá trình chuyển từ biểu mô sang trung mô (EMT) cũng như sự di chuyển và xâm lấn của tế bào. Liu và cộng sự nhấn mạnh việc điều chế các tác nhân liên quan đến EMT trong các tế bào ung thư phổi bởi EGCG, có khả năng ức chế yếu tố tăng trưởng β (TGFβ) được tạo ra bởi cơ chế EMT và ức chế dạng phosphoryl hóa của Smad2 và ERK1/2 [36]. Trong một nghiên cứu về tác dụng của apigenin trên các tế bào NSCLC, sự ức chế di chuyển / xâm lấn thông qua việc ngăn chặn EMT qua trung gian Snail/Slug đã được quan sát. Khả năng xâm lấn của các tế bào NSCLC đã được điều chỉnh bằng tương tác triệt tiêu của tín hiệu Akt và tín hiệu Snail/Slug [32].

Trong tế bào A549, delphinidin đã được chứng minh có vai trò tiềm năng trong hoạt tính chống tạo mạch. Tác dụng ức chế của delphinidin đối với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là do sự ức chế liên kết của HIF-1 với chất kích thích HRE cùng sự giảm biểu hiện protein CoCl₂ và  HIF-1α gây ra bởi EGF. Hơn nữa, delphinidin đã được chứng minh là có tác dụng ức chế EGFR và VEGFR2 trong các tế bào ung thư phổi. Các hoạt tính sinh học có thể được giải thích bằng sự ức chế đồng thời các con đường dẫn truyền tín hiệu EGFR và VEGFR2, và bằng cách kích hoạt PI3K / Akt và MAPKs [71]. Trong các tế bào A549 và H1299, điều trị với baicalein quan sát thấy có sự giảm Notch1 và hes-1 đồng thời có sự ức chế đáng kể sự xâm lấn tế bào và EMT [72]. Ở các tế bào ung thư phổi A549, phương pháp điều trị với EGCG đã ức chế EMT qua trung gian TGFβ1 bằng cách ức chế acetyl hóa Smad2 và Smad3 [73].

Bảng 2: Những flavonoid đã được thử nghiệm tác dụng chống ung thư phổi, các nghiên cứu tiền lâm sàng nhấn mạnh vào cơ chế phân tử

Nhóm chất	Hợp chất	Liều	Mẫu tế bào thử nghiệm in vitro	Phương pháp, kĩ thuật	Tác dụng	Mục tiêu phân tử	TLTK
Flavon	Lutein	20-160 µM	NCI-H460, HEK-293T	Nghiên cứu sự chết tế bào, kĩ thuật western blot, RT-PCR	Hoạt tính gây chết tế bào theo chương trình	Bad↓, Bcl-2↓, Bax↓, caspase-3↓and Sirt1↓	[63]
		0–100 µM	H1299 và H460	Phân tích Immunoblot, PI	Hoạt tính gây chết tế bào theo chương trình	p38/ROS/caspase cascade↑	[33]
	Apigenin	0–100 µM	A549	MTT, colony, transwell, western blot	Chống tăng sinh, chống di căn và xâm lấn	↓Akt Tác động lên tín hiệu PI3K	[31]
		5-80 µM	A549, H1975, HCC827 NSCLC	Transwell, RT-PCR	Ức chế sự di cư xâm lấn của NSCLC	Akt và Snail/Slug ↑	[32]
	Baicalein	0–100 µM	A549 và H1299	Western blot, QRT-PCR	Ức chế sự tăng sinh, giảm Motch1 và hes-1	Cyclin D1 và CDK1↓	[72]
Flavonol	Quercetin	0–200 µM	JB6 Cl41 và A549	Nghiên cứu chuyển đổi Anchorage độc lập, nhiệt hiển vi	Ức chế tăng sinh	Aurora B kinase↓	[23]
		0–200 µM	NCI-H358 và A549	Apoptosis, microarray	Chống tăng sinh	Caspase-3↑	[50]
	Kaempferol	1-50 µM	A549	MTT, Transfection,PCR	Ức chế tăng sinh	STAT3↓ Claudin-2↓	[24]
	Fisetin	0–40 µM	A549	MTT, RT-qPCR, flow-cytometry	Kích hoạt tế bào chết theo chương trình	ERK1/2↓	[46]
Flavanon	Hesperetin	0-100 µM	A549	RT-PCR, western blot	ức chế tăng sinh	ERK1/2↓, HFKb-p65↓	[69]
		50–125 µg/mL	A549		ức chế tăng sinh và chu kỳ tế bào		[35]
	Naringenin	0-300 µM	A549	RT-PCR, western blot	Kìm hãm hoạt tính Akt và giảm MMP-2, MMP-9	Akt↓	[48]
		0-500 µM	A549	Nghiên cứu apoptosis, western blot	Gây chết tế bào theo chương trình	Bid và DR5↑	[64]
Flavanol	EGCG	0-40 µM	H1299	Nghiên cứu sự tăng sinh và sự chết tế bào theo chương trình, western blot	ức chế tăng sinh, kích hoạt chết tế bào theo chương trình	PI3K/Akt↓	[65]
		0-40 µM	A549	Nuôi cấy và truyền tế bào, Western blot, Flow cytometry	Giảm EGFR cảm ứng bởi EGF, Akt và ERK1/2	EGFR↓	[45]
	EGCG	0-40 µM	A549 và NCI-H1299	Xét nghiệm tán xạ, xét nghiệm chữa lành vết thương, xét nghiệm xâm lấn trong ống nghiệm, qRT-PCR, Western blot, kính hiển vi đồng tiêu	ức chế tăng sinh, EMT	TGFβ↓, Smad2↓ and Erk1/2↓	[36]
	EGCG	0-100 µM	A549	Xét nghiệm HAT, Immunoprecipitation, western blot, RT-PCR	EMT cảm ứng bởi TGF-β1	TGFβ1↓, Smad2↓, Smad3↓	[73]
Isoflavon	Daidzein	0–60 µM	NSCLC	Xét nghiệm TUNEL, PCR, western blotting	Kích hoạt tế bào chết theo chương trình	STK3↓, STK4↓, YAP1↓, caspase3↓	[49]
	Genistein	0–100 µM	H446	Xét nghiệm apoptosis, xét nghiệm colony, RT-PCR, western blot	Gây chết tế bào, điều hòa chu kỳ tế bào ở pha G2/M	Cdc25B↓, cyclin B1↓, survivin↓	[37]
		0–100 µM	A549	Xét nghiệm Apoptosis, qRT-PCR, Western blot	Ức chế tăng sinh, gây chết tế bào	Bax↑, Bcl-2↓	[66]
Anthocyanidins	Delphinidin	0–80 µM	A549	Xét nghiệm khả năng sống sót của tế bào, Western blot, RT-PCR, xét nghiệm Matrigel	ức chế ERK, mTOR, p70S6K	HIF-1α↓VEGF↓	[70]
		5–60 µM	NCI-H441, SK-MES-1 và A549	Western blot, Xét nghiệm khả năng sống sót của tế bào.	Gây chết tế bào và chống sinh mạch	↑caspase-3/9,↓ anti-apoptotic proteins (Bcl2, Bcl-xL và Mcl-1), ↑pro-apoptotic proteins (Bax và Bak);↓EGFR and VEGFR2

 

4. FLAVONOID ĐÓNG VAI TRÒ NHƯ MỘT CHẤT ĐIỀU CHỈNH TÍN HIỆU MI-RNA TRONG UNG THƯ PHỔI

RNA không mã hóa (ncRNA) là phân tử RNA chức năng được phiên mã từ DNA nhưng không được dịch mã [74,75]. Các RNA không mã hóa liên quan đến nhiều quá trình của tế bào, chức năng quan trọng nhất là điều chỉnh sự biểu hiện gen ở cấp độ phiên mã và sau phiên mã [76-78]. Nhiều báo cáo tiền lâm sàng đã mô tả khả năng phục hồi mức biểu hiện của protein phiên mã của gen ức chế khối u như một chiến lược điều trị ung thư [74,79]. Dựa trên các nghiên cứu trước đó, việc sử dụng chiến lược điều trị này bao gồm ức chế gen gây ung thư đồng thời phục hồi các bản sao phiên mã của gen ức chế khối u. Tác dụng của flavonoid trong điều chỉnh biểu hiện miRNA và mức độ gen kết nối đích của nó đối trong ung thư phổi được trình bày trong Bảng 3.

Việc sử dụng flavonoid đã được chứng minh là có vai trò triển vọng trong điều hòa miễn dịch do không có tác dụng phụ, chi phí thấp và dễ sử dụng [62]. Các tín hiệu cảm ứng miR-155 sử dụng đường dẫn truyền NFκB,  điều chỉnh cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch [63]. MiR-155, cùng với miR-9, miR-21, miR-29a, miR-126, miR-146 đã được đưa về cùng một nhóm gọi là flamma-miRs và đã được chứng minh là có liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau bao gồm cả ung thư [64, 65] thông qua điều chỉnh tín hiệu NFkB. Xem xét thực tế rằng genistein làm giảm biểu hiện của miR155 trong các tế bào ung thư vú bằng cách điều chỉnh các mục tiêu miR-155 Foxo3, PTEN và p27 [80], các mục tiêu này cũng được tìm thấy trong ung thư phổi, điều này mở ra triển vọng nghiên cứu trong tương lai về điều chỉnh miR -155 bởi flavonoid trong ung thư biểu mô tuyến phổi. MiR-155 là bản sao thúc đẩy tiến triển ung thư phổi [58]. Hơn nữa, miR-155 là một trong những miRNA quan trọng nhất liên quan đến quá trình sinh ung thư và các quá tình sinh học khác như viêm [59]. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), miR-155 tăng và đóng vai trò của một gen gây ung thư và liên quan đến tiên lượng xấu [60,61].

Phương pháp điều trị bằng EGCG có thể điều chỉnh những miRNA có vai trò quan trọng trong đường dẫn tín hiệu MAPK [81]. MiR-98 là một miRNA quan trọng đã được quan sát thấy khả năng ức chế sự chết tế bào theo chương trình, sự xâm lấn, tăng sinh và di chuyển của các tế bào NSCLC thông qua việc giảm biểu hiện PAK1 [82]. Trong tế bào A549, khi điều trị bằng EGCG ,người ta nhận thấy miR-98 giảm, đồng thời làm tăng tác dụng của cisplatin. Hoạt động chống ung thư của EGCG đối với các tế bào ung thư phổi là do sự điều hòa miR-210, một miRNA chính được điều chỉnh bởi HIF-1α [84]. Trong các tế bào A549 được xử lý bằng EGCG, người ta đã quan sát thấy sự giảm biểu hiện của miR-212. Điều này cho thấy thực tế là các tế bào A549 kháng lại điều trị bằng EGCG [81].

MiR-27a được tìm thấy là chất điều hòa quan trọng trong nhiều quá trình gây ung thư [2] và được coi là mục tiêu tiềm năng trong điều trị ung thư phổi. Mức độ biểu hiện MiR-27a được kích hoạt thông qua việc giảm mức độ biểu hiện protein MET trong các tế bào ung thư phổi sau khi điều trị bằng genistein [85]. Sự biểu hiện quá mức của miR-27a và giảm biểu hiện protein MET cho thấy genistein có tác dụng chống ung thư trên các tế bào ung thư phổi phụ thuộc vào liều [85]. MiR-27a đóng vai trò như một gen ung thư điều hòa bởi đường dẫn truyền tín hiệu TGFβ bằng cách nhắm mục tiêu SMAD2 / 4 [2].

Một dấu hiệu tiên lượng khác trong NSCLC là miR-16 [86]. miR-16 được chứng minh có khả năng điều hòa gen tiền ung thư của nguyên bào sợi [87]. Ở tế bào ung thư phổi, sự giảm biểu hiện claudin-2 được thực hiện qua trung gian bởi sự tăng biểu hiện miR-16 sau khi điều trị bằng quercetin cho thấy tác dụng ức chế của flavonoid [67]. Claudin-2 liên quan đến sự điều hòa miR-16 nhưng không liên quan đến sự điều hòa miR-15a, miR-15b, miR-195, miR-424 và miR-497 [88]. Quercetin không ức chế dạng phosphoryl hóa của ERK1 / 2 và Akt. Tuy nhiên, nó có khả năng làm giảm sự biểu hiện của protein claudin-2. Hoạt động phiên mã của claudin-2 được làm tăng bởi STAT3 [88]. miR-340 được báo cáo là thuốc ức chế khối u mới trong NSCLC [89]. Đối với tế bào A549, kaempferol ức chế sự tăng sinh và gây ra sự chết tế bào theo chương trình và sự thực bào. Điều trị bằng kaempferol làm tăng biểu hiện của miR-340. Do đó, quan sát thấy có sự gia tăng mức độ PTEN đồng thời giảm mức độ p-PI3K và p-Akt [34].

Bảng 3: Những flavonoid đóng vai trò như chất điều biến miRNA có ý nghĩa trong điều trị ung thư phổi: Bằng chứng tiền lâm sàng.

Hợp chất tự nhiên	Mẫu tế bào	MiRNA mục tiêu	Gen mục tiêu	Cơ chế hướng đích	Kỹ thuật	TLTK
EGCG (0–50 µM)	CL13, H1299, H460 và A549	miR-210 (↑)	HIF-1α (↓)	Giảm sự phát triển tế bào, giảm oxy	Microarray, RT-PCR	[84]
	A549	miR-212 (↓) miR-155 (↑)	MAPK	ức chết tăng sinh và di căn	NGS	[81]
Quercetin	A549	miR-16 (↑)	Claudin-2 (↓)	Giảm cơ chế kết nối	qRT-PCR	[88]
Genistein	A549	miR-27a (↓)	MET (↑)	Gây chết tế bào và kích hoạt caspase-3/9	Xét nghiệm chết tế bào, western blot	[85]
Kaempferol	A549	miR-340 (↑)	Cyclin D1 (↓), PTEN (↑)	ức chế tăng sinh, gây chết tế bào	Xét nghiệm chết tế bào, qRT-PCR, western blot	[34]

 

5. FLAVONOID SỬ DỤNG KẾT HỢP VỚI HÓA TRỊ VÀ XẠ TRỊ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

Một số nghiên cứu đã tiết lộ rằng các hợp chất này có thể tăng cường tiềm năng chống ung thư cho hầu hết các trường hợp [90], hỗ trợ các tế bào bình thường từ tác dụng thứ cấp của hóa trị và xạ trị [91]. Đồng thời, chúng có thể điều hòa sự ức chế của nhiều con đường đơn lẻ được kích hoạt trong bệnh ung thư, điều này mang lại lợi ích quan trọng trong điều trị chống ung thư [76,90]. Các hóa trị liệu chuẩn gây độc tế bào bằng cách tạo ra các gốc tự do, những gốc tự do này có thể được cân bằng bởi các hợp chất tự nhiên nguồn gốc từ thực vật. Tuy nhiên, những hợp chất này chủ yếu được sử dụng làm chất hỗ trợ. Những tác nhân chống oxy hóa này có thể vừa bảo vệ các tế bào bình thường của ROS, vừa bảo vệ cả tế bào khối u. Do đó, tác dụng của những hợp chất này có thể có hai mặt. Trong một số trường hợp, chúng có tác động tích cực, tuy nhiên, trong các trường hợp khác, điều này có thể liên quan đến sự giảm hiệu quả của liệu pháp điều trị độc tế bào, điều này rất khó để chứng minh và quan sát trong điều trị hóa trị liệu và xạ trị [91,92]. Các lợi ích chính của flavonoid khi kết hợp với điều trị hóa trị và xạ trị trong ung thư phổi, được trình bày trong Bảng 4.

Trong các dòng tế bào NSCLC, EGCG hoạt động như một chất hỗ trợ để chống lại sự đề kháng cDDP bằng cơ chế TLB1 trung gian EGCG thông qua nhiễu xuyên âm NEAT1 / mir-98-5p [93]. Trong các tế bào NSCLC sau khi điều trị kết hợp metformin và EGCG, người ta đã quan sát thấy metformin nhạy cảm với điều trị EGCG bằng cách triệt tiêu đường dẫn truyền tín hiệu Nrf2 / HO-1 [94].

Quercetin làm tăng độ nhạy với gemcitabin trong ung thư biểu mô phổi bằng cách làm tăng sự chết tế bào theo chương trình thông qua ức chế biểu hiện HSP70 [95]. Sử dụng đồng thời resveratrol và clofarabine gây chết tế bào theo chương trình đối với H-2452 bằng cách giảm mức protein Mcl-1 [96]. Điều trị phối hợp với resveratrol và erlotinib trên các tế bào ung thư phổi đã ức chế con đường Akt / mTOR / S6 kinase, tăng cường khả năng chống khối u của erlotinib và kìm hãm các biểu hiện của protein chống lại sự chết tế bào theo chương trình [97]. Trong các tế bào ung thư phổi kháng hóa trị, EGCG tác động lên sự kháng cisplatin trung gian bởi sự giảm AXK và TYRO3 tyrosine kinase.

Sau khi điều trị kết hợp với honokiol và cetuximab trong tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ dòng tế bào H226, quan sát thấy có sự giảm HER và con đường dẫn truyền tín hiệu của chúng [98]. Trong các tế bào ung thư phổi, một phương pháp điều trị kết hợp quercertin và gemcitabin đã thể hiện hoạt tính chống tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình đáng kể bằng cách làm giảm biểu hiện HSP70 [95]. Sau khi điều trị kết hợp fisetin với paclitaxel trên các tế bào A549, mối liên hệ giữa sự thực bào và sự chết tế bào theo chương trình không được quan sát thấy vì tỉ lệ tế bào chết theo chương trình không tăng đáng kể [99]. Vì xạ trị là một trong những biện pháp điều trị chính cho bệnh ung thư phổi, nên cần phải tăng cường hiệu quả xạ trị và bảo vệ các mô bình thường. Sự ức chế con đường Bcl-xL đã được chứng minh khả năng cải thiện kháng xạ trị ở bênh nhân ung thư phổi [100]. Điều trị bằng genistein làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào ung thư phổi với xạ trị thông qua việc kích thích sự chết tế bào theo chương trình do giảm nồng độ Bcl-xL plasmic [101]. Baicalein làm tăng độ nhạy cảm của cisplatin trong các tế bào ung thư phổi thông qua con đường PI3K / Akt / NFκB trung gian-EMT [102]. Việc điều trị kết hợp diosmetin và paclitaxel có tác dụng cộng hợp ức chế tế bào thông qua sự tích lũy ROS bằng cách phá vỡ con đường PI3K / Akt / GSK-3β / Nrf2 [103].

Bảng 4: Tác dụng của flavonoid trong điều trị kết hợp ung thư phổi. Bằng chứng phân tử trong nghiên cứu tiền lâm sàng.

Hợp chất	Hóa trị liệu	Mẫu tế bào	Tác dụng	TLTK
EGCG	Cisplatin	A549, H460 và H1299	Tăng nhạy cảm với cisplatin, NEAT1 làm tăng CTR1 cảm ứng bởi EGCG	[93]
	Metformin	A549, H1299 và H460 NSCLC	Kìm hãm con đường tín hiệu Nrf2/HO-1	[94]
	Cisplatin	H1299 và Lu99	Làm giảm AXK và TYRO3 RTK	[104]
Quercetin	Gemcitabine	A549 và H460	ức chết tế bào phát triển, tăng nhạy cảm với gemcitabine, gây chết tế bào thông qua ức chế HSP70	[95]
Fisetin	Paclitaxel	A549	Tác dụng hiệp đồng	[99]
Genistein	Xạ trị	A549	Gây chết tế bào, giảm plasmic Bcl-xL	[101]
Baicalein	Cisplatin	A549/ /CDDP	Gây chết tế bào bằng con đường  PI3K/Akt/NFκB	[102]
Diosmetin	Paclitaxel	A549, H1299, H460, SPC-A1, H441, H1650, Calu-3	Gây chết tế bào, tăng tác dụng paclitaxel, tích lũy ROS, làm gián đoạn con đường PI3K/Akt/GSK-3β/Nrf2	[103]

 

6. KẾT LUẬN

Flavonoid đã nhận được nhiều sự chú ý, được chứng minh bằng số lượng lớn các bài báo được công bố trong những năm qua. Những hiểu biết mới đã được chứng minh trong liệu pháp điều trị ung thư trong đó hầu hết các tác nhân chính làm thay đổi tín hiệu gây ung thư, bao gồm cả ung thư phổi. Các flavonoid được đề cập trong bài tổng quan này đã ức chế quá trình gây ung thư phổi trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và có khả năng nhắm đến mục tiêu là các con đường truyền tín hiệu. Tuy nhiên, còn nhiều hạn chế đối với việc sử dụng chúng trong các thử nghiệm lâm sàng, điều này giải thích vì sao dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng còn ít. Nguyên nhân chính là do thiếu các dấu ấn sinh học và do hiểu biết còn hạn chế của chúng ta về cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi cùng với việc thiếu các mô hình tối ưu để dự đoán rủi ro.

Do đó, sự kết hợp của các tác nhân này sẽ hữu ích hơn nếu được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai. Quá trình trị liệu sẽ hợp lý hơn khi sử dụng kết hợp các tác nhân trị liệu với flavonoid, đồng thời việc giảm liều hóa trị liệu có thể làm giảm độc tính và đạt hiệu quả tối đa bằng cách nhắm vào đích là các con đường dẫn truyền tín hiệu. Hiểu biết đầy đủ và bao quát về mối liên hệ giữa các nhóm chức năng khác nhau trong cấu trúc flavonoid và tác động của chúng đối với cơ chế phân tử là rất quan trọng đối với sự tiến bộ và sự cải tiến trong điều trị. Những thông tin này sẽ hỗ trợ trong việc phát triển các chiến lược điều trị để phòng ngừa và điều trị các khối u rắn, bao gồm cả ung thư phổi. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức liên quan đến tác dụng của flavonoid như việc thiếu dữ liệu dịch tễ học mặc dù các hợp chất này đã được chứng minh là có tác dụng dược lý đáng chú ý.

1.Allemani,C.;Weir,H.K.;Carreira,H.;Harewood,R.;Spika,D.;Wang,X.S.;Bannon,F.;Ahn,J.V.;Johnson,C.J.; Bonaventure, A.; et al. Global surveillance of cancer survival 1995–2009: Analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (concord-2). Lancet 2015, 385, 977–1010. [CrossRef]

2. Chae,D.K.;Ban,E.;Yoo,Y.S.;Kim,E.E.;Baik,J.H.;Song,E.J.Mir-27aregulatesthetgf-betasignalingpathway by targeting smad2 and smad4 in lung cancer. Mol. Carcinog. 2017, 56, 1992–1998. [CrossRef] [PubMed]

3.Bray,F.;Ferlay,J.;Soerjomataram,I.;Siegel,R.L.;Torre,L.A.;Jemal,A.Globalcancerstatistics2018: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394–424. [CrossRef] [PubMed]  

4. Altorki, N.K.; Markowitz, G.J.; Gao, D.; Port, J.L.; Saxena, A.; Stiles, B.; McGraw, T.; Mittal, V. The lung microenvironment: An important regulator of tumour growth and metastasis. Nat. Rev. Cancer 2019, 19, 9–31. [CrossRef] [PubMed]  

5. Takahashi, T.; Tateishi, A.; Bychkov, A.; Fukuoka, J. Remarkable alteration of pd-l1 expression after immune checkpoint therapy in patients with non-small-cell lung cancer: Two autopsy case reports. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2578. [CrossRef] [PubMed]

 6. Vigneswaran, J.; Tan, Y.H.; Murgu, S.D.; Won, B.M.; Patton, K.A.; Villaflor, V.M.; Hoffman, P.C.; Hensing, T.; Hogarth, D.K.; Malik, R.; et al. Comprehensive genetic testing identifies targetable genomic alterations in most patients with non-small cell lung cancer, specifically adenocarcinoma, single institute investigation. Oncotarget 2016, 7, 18876–18886. [CrossRef] [PubMed]

7. Park, S.J.; More, S.; Murtuza, A.; Woodward, B.D.; Husain, H. New targets in non–small cell lung cancer. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2017, 31, 113–129. [CrossRef] [PubMed]

8. Snyder-Talkington, B.N.; Dong, C.; Singh, S.; Raese, R.; Qian, Y.; Porter, D.W.; Wolfarth, M.G.; Guo, N.L. Multi-walledcarbonnanotube-inducedgeneexpressionbiomarkersformedicalandoccupationalsurveillance. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2635. [CrossRef] [PubMed]  

9. Shivappa, N.; Wang, R.; Hebert, J.R.; Jin, A.; Koh, W.P.; Yuan, J.M. Association between inflammatory potential of diet and risk of lung cancer among smokers in a prospective study in singapore. Eur. J. Nutr. 2018. [CrossRef] [PubMed]

10. Krusinska, B.; Hawrysz, I.; Wadolowska, L.; Slowinska, M.A.; Biernacki, M.; Czerwinska, A.; Golota, J.J. Associations of mediterranean diet and a posteriori derived dietary patterns with breast and lung cancer risk: A case-control study. Nutrients 2018, 10, 470. [CrossRef] [PubMed]

 11. Vauzour, D.; Rodriguez-Mateos, A.; Corona, G.; Oruna-Concha, M.J.; Spencer, J.P. Polyphenols and human health: Prevention of disease and mechanisms of action. Nutrients 2010, 2, 1106–1131. [CrossRef] [PubMed]

12. Budisan, L.; Gulei, D.; Zanoaga, O.M.; Irimie, A.I.; Sergiu, C.; Braicu, C.; Gherman, C.D.; Berindan-Neagoe, I. Dietaryinterventionby phytochemicalsandtheir rolein modulatingcodingandnon-coding genesincancer. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1178. [CrossRef] [PubMed]

 13. Ng, C.Y.; Yen, H.; Hsiao, H.Y.; Su, S.C. Phytochemicals in skin cancer prevention and treatment: An updated review. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 941. [CrossRef] [PubMed]

 14. Cojocneanu Petric, R.; Braicu, C.; Raduly, L.; Zanoaga, O.; Dragos, N.; Monroig, P.; Dumitrascu, D.; Berindan-Neagoe, I. Phytochemicals modulate carcinogenic signaling pathways in breast and hormone-related cancers. Oncotargets Ther. 2015, 8, 2053–2066. [CrossRef] [PubMed]

15. Chahar, M.K.; Sharma, N.; Dobhal, M.P.; Joshi, Y.C. Flavonoids: A versatile source of anticancer drugs. Pharmacogn. Rev. 2011, 5, 1–12. [PubMed]

16. Braicu, C.; Pilecki, V.; Balacescu, O.; Irimie, A.; Neagoe, I.B. The relationships between biological activities and structure of flavan-3-ols. Int. J. Mol. Sci. 2011, 12, 9342–9353. [CrossRef] [PubMed]

17. Batra, P.; Sharma, A.K. Anti-cancer potential of flavonoids: Recent trends and future perspectives. 3 Biotech 2013, 3, 439–459. [CrossRef] [PubMed] 18. Budisan, L.; Gulei, D.; Jurj, A.; Braicu, C.; Zanoaga, O.; Cojocneanu, R.; Pop, L.; Raduly, L.; Barbat, A.; Moldovan, A.; et al. Inhibitory effect of cape and kaempferol in colon cancer cell lines-possible implications in new therapeutic strategies. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1199. [CrossRef]

19. Qiu, T.; Wu, D.; Yang, L.; Ye, H.; Wang, Q.; Cao, Z.; Tang, K. Exploring the mechanism of flavonoids through systematic bioinformatics analysis. Front. Pharmacol. 2018, 9, 918. [CrossRef] [PubMed]

20. Li,Y.; Zhang,T.;Chen,G.Y.Flavonoidsandcolorectalcancerprevention. Antioxidant2018,7,187. [CrossRef]

21. Shin, S.Y.; Lee, Y.; Kim, B.S.; Lee, J.; Ahn, S.; Koh, D.; Lim, Y.; Lee, Y.H. Inhibitory effect of synthetic flavone derivatives on pan-aurora kinases: Induction of g2/m cell-cycle arrest and apoptosis in hct116 human colon cancer cells. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 4086. [CrossRef] [PubMed]

 22. Kanwal, R.; Datt, M.; Liu, X.; Gupta, S. Dietary flavones as dual inhibitors of DNA methyltransferases and histone methyltransferases. PLoS ONE 2016, 11, e0162956.

 23. Xingyu, Z.; Peijie, M.; Dan, P.; Youg, W.; Daojun, W.; Xinzheng, C.; Xijun, Z.; Yangrong, S. Quercetin suppresses lung cancer growth by targeting aurora b kinase. Cancer Med. 2016, 5, 3156–3165. [CrossRef] [PubMed]

 24. Sonoki, H.; Tanimae, A.; Endo, S.; Matsunaga, T.; Furuta, T.; Ichihara, K.; Ikari, A. Kaempherol and luteolin decrease claudin-2 expression mediated by inhibition of stat3 in lung adenocarcinoma a549 cells. Nutrients 2017, 9, 597. [CrossRef] [PubMed]

25. Li, X.; Chen, G.; Zhang, X.; Zhang, Q.; Zheng, S.; Wang, G.; Chen, Q.-H. A new class of flavonol-based anti-prostate cancer agents: Design, synthesis, and evaluation in cell models. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2016, 26, 4241–4245. [CrossRef] [PubMed]

 26. Chanet, A.; Milenkovic, D.; Manach, C.; Mazur, A.; Morand, C. Citrus flavanones: What is their role in cardiovascular protection? J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 8809–8822. [CrossRef] [PubMed]

27. Woo, Y.; Shin, S.Y.; Hyun, J.; Lee, S.D.; Lee, Y.H.; Lim, Y. Flavanones inhibit the clonogenicity of hct116 cololectal cancer cells. Int. J. Mol. Med. 2012, 29, 403–408. [PubMed]

 28. Abotaleb, M.; Samuel, S.M.; Varghese, E.; Varghese, S.; Kubatka, P.; Liskova, A.; Büsselberg, D. Flavonoids in cancer and apoptosis. Cancers 2018, 11, 28. [CrossRef] [PubMed]

29. Shin,H.-J.;Hwang,K.-A.;Choi,K. C.Antitumor effect of various phytochemicals on diverse types of thyroid cancers. Nutrients 2019, 11, 125. [CrossRef] [PubMed]

30. De Sousa Moraes, L.F.; Sun, X.; Peluzio, M.; Zhu, M.J. Anthocyanins/anthocyanidins and colorectal cancer: What is behind the scenes? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 59–71. [CrossRef] [PubMed]

31. Zhou, Z.; Tang, M.; Liu, Y.; Zhang, Z.; Lu, R.; Lu, J. Apigenin inhibits cell proliferation, migration, and invasion by targeting akt in the a549 human lung cancer cell line. Anti-Cancer Drugs 2017, 28, 446–456. [CrossRef] [PubMed]

32. Chang, J.H.; Cheng, C.W.; Yang, Y.C.; Chen, W.S.; Hung, W.Y.; Chow, J.M.; Chen, P.S.; Hsiao, M.; Lee, W.J.; Chien, M.H. Downregulating cd26/dppiv by apigenin modulates the interplay between akt and snail/slug signaling to restrain metastasis of lung cancer with multiple egfr statuses. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018, 37, 199. [CrossRef] [PubMed]

33.Cho, H.J.; Ahn, K.C.; Choi, J.Y.; Hwang, S.G.; Kim, W.J.; Um, H.D.; Park, J.K. Luteolin acts as a radio sensitizer in nonsmall cell lung cancer cells by enhancing apoptotic cell death through activation of a p38/ros/caspase cascade. Int. J. Oncol. 2015, 46, 1149–1158. [CrossRef] [PubMed]

34. Han, X.; Liu, C.F.; Gao, N.; Zhao, J.; Xu, J. Kaempferol suppresses proliferation but increases apoptosis and autophagy by up-regulating microrna-340 in human lung cancer cells. Biomed. Pharmacother. 2018, 108, 809–816. [CrossRef] [PubMed]

35. Xia, R.; Sheng, X.; Xu, X.; Yu, C.; Lu, H. Hesperidin induces apoptosis and g0/g1 arrest in human non-small cell lung cancer a549 cells. Int. J. Mol. Med. 2018, 41, 464–472. [CrossRef] [PubMed]

 36. Liu, L.C.; Tsao, T.C.; Hsu, S.R.; Wang, H.C.; Tsai, T.C.; Kao, J.Y.; Way, T.D. Egcg inhibits transforming growth factor-beta-mediated epithelial-to-mesenchymal transition via the inhibition of smad2 and erk1/2 signaling pathways in nonsmall cell lung cancer cells. J.Agric. Food Chem. 2012, 60, 9863–9873. [CrossRef] [PubMed]

37. Tian, T.; Li, J.; Li, B.; Wang, Y.; Li, M.; Ma, D.; Wang, X.Genistein exhibits anti-cancer effects via down-regulating foxm1 in h446 small-cell lung cancer cells. Tumour Biol. 2014, 35, 4137–4145. [CrossRef] [PubMed]

38. Khan, N.; Mukhtar, H. Dietary agents for prevention and treatment of lung cancer. Cancer Lett. 2015, 359, 155–164. [CrossRef] [PubMed]

39. Braicu, C.; Mehterov, N.; Vladimirov, B.; Sarafian, V.; Nabavi, S.M.; Atanasov, A.G.; Berindan-Neagoe, I. Nutrigenomics in cancer: Revisiting the effects of natural compounds. Semin. Cancer Biol. 2017, 46, 84–106. [CrossRef]

40. Hou, D.X.; Kumamoto, T.Flavonoids as protein kinase inhibitors for cancer chemoprevention: Direct binding and molecular modeling. Antioxid. Redox Signal. 2010, 13, 691–719. [CrossRef]

41. Regad, T. Targeting rtk signaling pathways in cancer. Cancers 2015, 7, 1758–1784. [CrossRef] [PubMed]

42. Zhang, W.L.; Zhao, Y.N.; Shi, Z.Z.; Cong, D.; Bai, Y.S. Lutein inhibits cell growth and activates apoptosis via the pi3k/akt/mtor signaling pathway in a549 human non-small-cell lung cancer cells. J.Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2018, 37, 341–350. [CrossRef] [PubMed]

43. Shanmugam, M.K.; Lee, J.H.; Chai, E.Z.P.; Kanchi, M.M.; Kar, S.; Arfuso, F.; Dharmarajan, A.; Kumar, A.P.; Ramar, P.S.; Looi, C.Y.; et al. Cancer prevention and therapy through the modulation of transcription factors by bioactive natural compounds. Semin. Cancer Biol. 2016, 40–41, 35–47. [CrossRef] [PubMed]

 44. Cao, H.-H.; Chu, J.-H.; Kwan, H.-Y.; Su, T.; Yu, H.; Cheng, C.-Y.; Fu, X.-Q.; Guo, H.; Li, T.; Tse, A.K.-W.; et al. Inhibition of the stat3 signaling pathway contributes to apigenin-mediated anti-metastatic effect in melanoma. Sci. Rep. 2016, 6, 21731. [CrossRef] [PubMed]

 45. Ma, Y.C.; Li, C.; Gao, F.; Xu, Y.; Jiang, Z.B.; Liu, J.X.; Jin, L.Y. Epigallocatechin gallate inhibits the growth of human lung cancer by directly targeting the egfr signaling pathway. Oncol. Rep. 2014, 31, 1343–1349. [CrossRef] [PubMed]

 46. Wang, J.; Huang, S. Fisetin inhibits the growth and migration in the a549 human lung cancer cell line via the erk1/2 pathway. Exp. Ther. Med. 2018, 15, 2667–2673. [CrossRef] [PubMed] 47. Sun, Z.; Wang, Z.; Liu, X.; Wang, D. New development of inhibitors targeting the pi3k/akt/mtor pathway in personalized treatment of non-small-celllungcancer. Anti-Cancer Drugs 2015, 26, 1–14. [CrossRef] [PubMed]

48. Chang, H.L.; Chang, Y.M.; Lai, S.C.; Chen, K.M.; Wang, K.C.; Chiu, T.T.; Chang, F.H.; Hsu, L.S. Naringenin inhibits migration of lung cancer cells via the inhibition of matrix metalloproteinases-2 and -9. Exp. Ther. Med. 2017, 13, 739–744. [CrossRef] 49. Chen, Z.; Miao, H.; Zhu, Z.; Zhang, H.; Huang, H. Daidzein induces apoptosis of non-small cell lung cancer cells by restoring STK 4/YAP 1 signaling. Int. J. Clin. Exp. Med. 2017, 10, 15205–15212.

50. Cincin, Z.B.; Unlu, M.; Kiran, B.; Bireller, E.S.; Baran, Y.; Cakmakoglu, B. Molecular mechanisms of quercitrin-induced apoptosis in non-small cell lung cancer. Arch. Med. Res. 2014, 45, 445–454. [CrossRef]

 51. Irimie, A.I.; Braicu, C.; Pileczki, V.; Petrushev, B.; Soritau, O.; Campian, R.S.; Berindan-Neagoe, I. Knocking down of p53 triggers apoptosis and autophagy, concomitantly with inhibition of migration on ssc-4 oral squamous carcinoma cells. Mol. Cell. Biochem. 2016, 419, 75–82. [CrossRef] [PubMed]

52. Irimie, A.I.; Braicu, C.; Zanoaga, O.; Pileczki, V.; Gherman, C.; Berindan-Neagoe, I.; Campian, R.S. Epigallocatechin-3-gallate suppresses cell proliferation and promotes apoptosis and autophagy in oral cancer ssc-4 cells. Oncotargets Ther. 2015, 8, 461–470.

53. Merkel, O.; Taylor, N.; Prutsch, N.; Staber, P.B.; Moriggl, R.; Turner, S.D.; Kenner, L. When the guardian sleeps: Reactivation of the p53 pathway in cancer. Mutat. Res. 2017, 773, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

54. Vucic, D.; Dixit, V.M.; Wertz, I.E. Ubiquitylation in apoptosis: A post-translational modification at the edge of life and death. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011, 12, 439–452. [CrossRef] [PubMed] 55. Liu, R.; Ji, P.; Liu, B.; Qiao, H.; Wang, X.; Zhou, L.; Deng, T.; Ba, Y. Apigenin enhances the cisplatin cytotoxic effect through p53-modulated apoptosis. Oncol. Lett. 2017, 13, 1024–1030. [CrossRef]

56. Park,K.-I.;Park,H.-S.;Kim,M.-K.;Hong,G.-E.;Nagappan,A.;Lee,H.-J.;Yumnam,S.;Lee,W.-S.;Won,C.-K.; Shin, S.-C.; et al. Flavonoids identified from korean citrus aurantium l. Inhibit non-small cell lung cancer growth in vivo and in vitro. J. Funct. Foods 2014, 7, 287–297. [CrossRef]

 57. Chen, M.; Wang, X.;Zha, D.; Cai, F.; Zhang, W.; He,Y.; Huang, Q.; Zhuang, H.; Hua, Z.C.Apigenin potentiates trail therapy of non-small cell lung cancer via upregulating dr4/dr5 expression in a p53-dependent manner. Sci. Rep. 2016, 6, 35468. [CrossRef]

58. Kuo, P.C.; Liu, H.F.; Chao, J.I. Survivin and p53 modulate quercetin-induced cell growth inhibition and apoptosis in human lung carcinoma cells. J. Biol. Chem. 2004, 279, 55875–55885. [CrossRef]

59. Tsui, K.C.; Chiang, T.H.; Wang, J.S.; Lin, L.J.; Chao, W.C.; Chen, B.H.; Lu, J.F. Flavonoids from gynostemma pentaphyllum exhibit differential induction of cell cycle arrest in h460 and a549 cancer cells. Molecules 2014, 19, 17663–17681. [CrossRef]

 60. Elango, R.; Athinarayanan, J.; Subbarayan, V.P.; Lei, D.K.Y.; Alshatwi, A.A. Hesperetin induces an apoptosis-triggered extrinsic pathway and a p53- independent pathway in human lung cancer h522 cells. J. Asian Nat. Prod. Res. 2018, 20, 559–569. [CrossRef] 61. Cai, X.; Ye, T.; Liu, C.; Lu, W.; Lu, M.; Zhang, J.; Wang, M.; Cao, P. Luteolin induced g2 phase cell cycle arrest and apoptosis on non-small cell lung cancer cells. Toxicol. Vitr. Int. J. Publ. Assoc. Bibra 2011, 25, 1385–1391. [CrossRef] [PubMed]

 62. Jiang, Z.Q.; Li, M.H.; Qin, Y.M.; Jiang, H.Y.; Zhang, X.; Wu, M.H. Luteolin inhibits tumorigenesis and induces apoptosis of non-small cell lung cancer cells via regulation of microrna-34a-5p. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 447. [CrossRef]

63. Ma, L.; Peng, H.; Li, K.; Zhao, R.; Li, L.; Yu, Y.; Wang, X.; Han, Z. Luteolin exerts an anticancer effect on nci-h460 human non-small cell lung cancer cells through the induction of sirt1-mediated apoptosis. Mol. Med. Rep. 2015, 12, 4196–4202. [CrossRef] [PubMed]

64. Jin, C.Y.; Park, C.; Hwang, H.J.; Kim, G.Y.; Choi, B.T.; Kim, W.J.; Choi, Y.H. Naringenin up-regulates the expression of death receptor 5 and enhances trail-induced apoptosis in human lung cancer a549 cells. Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55, 300–309. [CrossRef] [PubMed]

65. Gu, J.J.; Qiao, K.S.; Sun, P.; Chen, P.; Li, Q. Study of egcg induced apoptosis in lung cancer cells by inhibiting pi3k/akt signaling pathway. Eur. Rev. Med Pharmacol. Sci. 2018, 22, 4557–4563. [PubMed]

 66. Zhang, L.; Ma, X.; Dong, Y. Effect of genistein on apoptosis of lung adenocarcinoma a549 cells and expression of apoptosis factors. J. B.U. Off. J. Balk. Union Oncol. 2018, 23, 641–646.

 67. Ravishankar, D.; Rajora, A.K.; Greco, F.; Osborn, H.M. Flavonoids as prospective compounds for anti-cancer therapy. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013, 45, 2821–2831. [CrossRef] [PubMed]

68. Li, Y.; Zhang, J.; Gao, W.; Zhang, L.; Pan, Y.; Zhang, S.; Wang, Y. Insights on structural characteristics and ligand binding mechanisms of cdk2. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 9314–9340. [CrossRef] [PubMed]

69. Ramteke, P.; Yadav, U.C.S. Hesperetin, a Citrus bioflavonoid, prevents IL-1β-induced inflammation and cell proliferation in lung epithelial A549 cells. Indian J. Exp. Biol. 2019, 57, 7–14. Available online: http://nopr.niscair.res.in/handle/123456789/45568 (accessed on 24 June 2019).

70. Kim, M.H.; Jeong, Y.J.; Cho, H.J.; Hoe, H.S.; Park, K.K.; Park, Y.Y.; Choi, Y.H.; Kim, C.H.; Chang, H.W.; Park, Y.J.; etal. Delphinidin inhibits angiogenesis through thesuppression ofhif-1alpha and vegf expression in a549 lung cancer cells. Oncol. Rep. 2017, 37, 777–784. [CrossRef]

71. Pal, H.C.; Sharma, S.; Strickland, L.R.; Agarwal, J.; Athar, M.; Elmets, C.A.; Afaq, F. Delphinidin reduces cell proliferation and induces apoptosis of non-small-cell lung cancer cells by targeting egfr/vegfr2 signaling pathways. PLoS ONE 2013, 8, e77270. [CrossRef] [PubMed]

 72. Su, G.; Chen, H.; Sun, X. Baicalein suppresses non small cell lung cancer cell proliferation, invasion and notch signaling pathway. Cancer Biomark. 2018, 22, 13–18. [CrossRef] [PubMed]

 73. Ko , H.; So, Y.; Jeon, H.; Jeong, M.H.; Choi, H.K.; Ryu, S.H.; Lee, S.W.; Yoon, H.G.; Choi,K.C.Tgf-beta1-induced epithelial-mesenchymal transition and acetylation of smad2 and smad3 are negatively regulated by egcg in human a549 lung cancer cells. Cancer Lett. 2013, 335, 205–213. [CrossRef] [PubMed]

74. Irimie, A.I.; Braicu, C.; Sonea, L.; Zimta, A.A.; Cojocneanu-Petric, R.; Tonchev, K.; Mehterov, N.; Diudea, D.; Buduru, S.; Berindan-Neagoe, I. A looking-glass of non-coding rnas in oral cancer. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2620. [CrossRef] [PubMed]

 75. Braicu, C.; Zimta, A.A.; Gulei, D.; Olariu, A.; Berindan-Neagoe, I. Comprehensive analysis of circular rnas in pathological states: Biogenesis, cellular regulation, and therapeutic relevance. Cell. Mol. Life Sci. 2019. [CrossRef] [PubMed]

76. Braicu, C.; Catana, C.; Calin, G.A.; Berindan-Neagoe, I. Ncrna combined therapy as future treatment option for cancer. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 6565–6574. [CrossRef] [PubMed]

77. Berindan-Neagoe, I.; Calin, G.A. Molecular pathways: Micrornas, cancer cells, and microenvironment. Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2014, 20, 6247–6253. [CrossRef]

78. Braicu, C.; Pileczki, V.; Irimie, A.; Berindan-Neagoe, I. P53sirna therapy reduces cell proliferation, migration and induces apoptosis in triple negative breast cancer cells. Mol. Cell. Biochem. 2013, 381, 61–68. [CrossRef]

79. Seles, M.; Hutterer, G.C.; Kiesslich, T.; Pummer, K.; Berindan-Neagoe, I.; Perakis, S.; Schwarzenbacher, D.; Stotz, M.; Gerger, A.; Pichler, M. Current insights into long non-coding rnas in renal cell carcinoma. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 573. [CrossRef]

80. DelaParra,C.;Castillo-Pichardo,L.;Cruz-Collazo, A.; Cubano, L.; Redis, R.; Calin, G.A.; Dharmawardhane,S. Soy isoflavone genistein-mediated downregulation of mir-155 contributes to the anticancer effects of genistein. Nutr. Cancer 2016, 68, 154–164. [CrossRef]

 81. Bhardwaj, V.; Mandal, A.K.A. Next-generation sequencing reveals the role of epigallocatechin-3-gallate in regulating putative novel and known micrornas which target the mapk pathway in non-small-cell lung cancer a549 cells. Molecules 2019, 24, 368. [CrossRef] [PubMed]

82. Yang, G.; Zhang, X.; Shi, J. Mir-98 inhibits cell proliferation and invasion of non-small cell carcinoma lung cancer by targeting pak1. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015, 8, 20135–20145. [PubMed] 83. Zhou, D.H.; Wang, X.; Feng, Q. Egcg enhances the efficacy of cisplatin by downregulating hsa-mir-98-5p in nsclc a549 cells. Nutr. Cancer 2014, 66, 636–644. [CrossRef] [PubMed]

 84. Wang, H.; Bian, S.; Yang, C.S. Green tea polyphenol egcg suppresses lung cancer cell growth through upregulating mir-210 expression caused by stabilizing hif-1alpha. Carcinogenesis 2011, 32, 1881–1889. [CrossRef] [PubMed]

85. Yang, Y.; Zang, A.; Jia, Y.; Shang, Y.; Zhang, Z.; Ge, K.; Zhang, J.; Fan, W.; Wang, B. Genistein inhibits a549 human lung cancer cell proliferation via mir-27a and met signaling. Oncol. Lett. 2016, 12, 2189–2193. [CrossRef] [PubMed]

86. Navarro, A.; Diaz, T.; Gallardo, E.; Vinolas, N.; Marrades, R.M.; Gel, B.; Campayo, M.; Quera, A.; Bandres, E.; Garcia-Foncillas, J.; et al. Prognostic implications of mir-16 expression levels in resected non-small-cell lung cancer. J. Surg. Oncol. 2011, 103, 411–415. [CrossRef]

 87. Andriani, F.; Majorini, M.T.; Mano, M.; Landoni, E.; Miceli, R.; Facchinetti, F.; Mensah, M.; Fontanella, E.; Dugo, M.; Giacca, M.; et al. Mir-16 regulates the pro-tumorigenic potential of lung fibroblasts through the inhibition of hgf production in an fgfr-1- and mek1-dependent manner. J. Hematol. Oncol. 2018, 11, 45. [CrossRef]

 88. Sonoki, H.; Sato, T.; Endo, S.; Matsunaga, T.; Yamaguchi, M.; Yamazaki, Y.; Sugatani, J.; Ikari, A. Quercetin decreases claudin-2 expression mediated by up-regulation of microrna mir-16 in lung adenocarcinoma a549 cells. Nutrients 2015, 7, 4578–4592. [CrossRef]

      89.Fernandez,S.;Risolino,M.;Mandia,N.;Talotta,F.;Soini,Y.;Incoronato,M.;Condorelli,G.;Banfi,S.;Verde,P. Mir-340 inhibits tumor cell proliferation and induces apoptosis by targeting multiple negative regulators of p27 in non-small cell lung cancer. Oncogene 2015, 34, 3240–3250. [CrossRef]

 90. Brito ,A. F.; Ribeiro, M.; Abrantes, A.M.; Pires, A.S.; Teixo, R.J.; Tralhao, J.G.; Botelho, M.F. Quercetin in cancer treatment, alone or in combination with conventional therapeutics? Curr. Med. Chem. 2015, 22, 3025–3039. [CrossRef]

91. Petrushev, B.; Tomuleasa, C.; Soritau, O.; Aldea, M.; Pop, T.; Susman, S.; Kacso, G.; Berindan, I.; Irimie, A.; Cristea, V. Metformin plus piaf combination chemotherapy for hepatocellular carcinoma. Exp. Oncol. 2012, 34, 17–24. [PubMed]

92. Grozav, A.; Balacescu, O.; Balacescu, L.; Cheminel, T.; Berindan-Neagoe, I.; Therrien, B. Synthesis, anticancer activity, and genome profiling of thiazolo arene ruthenium complexes. J.Med. Chem. 2015, 58, 8475–8490. [CrossRef]

93. Jiang, P.; Wu, X.; Wang, X.; Huang, W.; Feng, Q. Neat1 upregulates egcg-induced ctr1 to enhance cisplatin sensitivity in lung cancer cells. Oncotarget 2016, 7, 43337–43351. [CrossRef] [PubMed]

94. Yu, C.; Jiao, Y.; Xue, J.; Zhang, Q.; Yang, H.; Xing, L.; Chen, G.; Wu, J.; Zhang, S.; Zhu, W.; et al. Metformin sensitizes non-small cell lung cancer cells to an epigallocatechin-3-gallate (egcg) treatment by suppressing the nrf2/ho-1 signaling pathway. Int. J. Biol. Sci. 2017, 13, 1560–1569. [CrossRef] [PubMed]

95. Lee, S.H.; Lee, E.J.; Min, K.H.; Hur, G.Y.; Lee, S.H.; Lee, S.Y.; Kim, J.H.; Shin, C.; Shim, J.J.; In,             K.H.; et al. Quercetin enhances chemosensitivity to gemcitabine in lung cancer cells by inhibiting heat shock protein 70 expression. Clin. Lung Cancer 2015, 16, e235–e243. [CrossRef] [PubMed]

96. Lee, Y.J.; Hwang, I.S.; Lee, Y.J.; Lee, C.H.; Kim, S.H.; Nam, H.S.; Choi, Y.J.; Lee, S.H. Knockdown of bcl-xl enhances growth-inhibiting and apoptosis-inducing effects of resveratrol and clofarabine in malignant mesothelioma h-2452 cells. J. Korean Med. Sci. 2014, 29, 1464–1472. [CrossRef]

97. Nie, P.; Hu, W.; Zhang, T.; Yang, Y.; Hou, B.; Zou, Z. Synergistic induction of erlotinib-mediated apoptosis by resveratrol in human non-small-cell lung cancer cells by down-regulating survivin and up-regulating puma. Cell. Physiol. Biochem. 2015, 35, 2255–2271. [CrossRef]

98. Dai, X.;  Li, R.Z.; Jiang, Z.B.; Wei, C.L.; Luo, L.X.; Yao, X.J.; Li, G.P.; Leung, E.L.Honokiol inhibits proliferation, invasion and induces apoptosis through targeting lyn kinase in human lung adenocarcinoma cells. Front. Pharmacol. 2018, 9, 558. [CrossRef]

99. Klimaszewska-Wisniewska, A.; Halas-Wisniewska, M.; Tadrowski, T.; Gagat, M.; Grzanka, D.; Grzanka, A. Paclitaxel and the dietary flavonoid fisetin: A synergistic combination that induces mitotic catastrophe and autophagic cell death in a549 non-small cell lung cancer cells. Cancer Cell Int. 2016, 16, 10. [CrossRef]

            100. You, S.; Li, R.; Park, D.; Xie, M.; Sica, G.L.; Cao, Y.; Xiao, Z.Q.; Deng, X. Disruption of stat3 by niclosamide reverses radioresistance of human lung cancer. Mol. Cancer Ther. 2014, 13, 606–616. [CrossRef]

            101. Zhang, Z.; Jin, F.; Lian, X.; Li, M.; Wang, G.; Lan, B.; He, H.; Liu, G.D.; Wu, Y.; Sun, G.; et al. Genistein promotes ionizing radiation-induced cell death by reducing cytoplasmic bcl-xl levels in non-small cell lung cancer. Sci. Rep. 2018, 8, 328. [CrossRef] [PubMed]

102. Yu, M.; Qi,B.; Xiaoxiang, W.;  Xu, J.; Liu, X. Baicalein increases cisplatin sensitivity of a549 lungadenocarcinoma cells via pi3k/akt/nf-kappab pathway. Biomed. Pharmacother. 2017, 90, 677–685. [CrossRef] [PubMed]

103. Chen, X.; Wu, Q.; Chen, Y.; Zhang, J.; Li, H.; Yang, Z.; Yang, Y.; Deng, Y.; Zhang, L.;  Liu, B. Diosmetin induces apoptosis and enhances the chemotherapeutic efficacy of paclitaxel in non-small cell lung cancer cells via nrf2 inhibition. Br. J. Pharmacol. 2019. [CrossRef] [PubMed]

 104. Kim, J.; Lee, H.S.; Koo, T.H. Heavy metal concentrations in three shorebird species from okgu mudflat, gunsan, korea. Ecotoxicology 2009, 18, 61–68. [CrossRef] [PubMed]