18/08/2019 10:54:36 PM
Tin chuyên môn & NCKH
MỘT VÍ DỤ VỀ THUỐC DẠNG BÀO CHẾ SIÊU VI TIỂU PHÂN CÓ TÁC DỤNG KÉO DÀI: DOXIL
MỘT VÍ DỤ VỀ THUỐC DẠNG BÀO CHẾ SIÊU VI TIỂU PHÂN CÓ TÁC DỤNG KÉO DÀI: DOXIL®
  1. Hoạt chất:
  • Doxorubicin hydrochloride.
  • Tên hóa học: (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride.
  • Cấu trúc phân tử:

Doxorubicin Hydrochloride.png

  1. Chỉ định:
  • Được chỉ định cho chữa các bệnh về Saccôm Kaposi liên quan đến AIDS, ung thư buồng trứng tái phát, ung thư vú di căn, đa u tủy.
  • Đường dùng là đường tiêm tĩnh mạch.
  • Đơn liều dùng là 20mg/10ml, 50mg/25ml. Từ lúc bắt đầu được khuyến khích truyền tốc độ 1mg/phút để giảm thiểu nguy cơ.
  1. Dạng bào chế và một vài đặc điểm:
  • Dạng bào chế của Doxil là dạng bào chế liposome kiểu ẩn giấu, là thuốc đầu tiên được FDA Hoa Kỳ chấp thuận là hệ phân phối nano dựa trên công nghệ liposome liên kết PEG (PEGylated).
  • Dạng bào chế kiểu ẩn giấu này được mở rộng ra từ việc phát triển một loại thuốc có thể làm các thực bào đơn nhân khó dò tìm. Các Polyethylen glycol (PEG) được sử dụng như một polyme và quy trình được gọi là PEGylation. PEGylation đạt được bằng cách ủ thuốc với các dẫn chất phản ứng của PEG. Liên kết cộng hóa trị với PEG bảo vệ một nửa có tác dụng khỏi hệ thống miễn dịch của người dùng thuốc. Kết quả là làm giảm đi sự miễn dịch và tính kháng nguyên. Nó còn gây ra sự biến đổi các hoạt tính hóa sinh của một nửa hoạt động, bao gồm sự thay đổi kích thước động học phân phối, dẫn đến làm giảm độ thanh thải ở thận và kéo dài thời gian lưu thông của thuốc. Nó làm giảm liều dùng bình thường của thuốc, nhờ vào việc gia tăng tính kỵ nước của thuốc, nhưng nó không những không giảm tác dụng của thuốc mà còn làm giảm độc tính của thuốc. Hơn nữa, do các lỗ hổng tự nhiên của mạch máu khối u, công thức có kích thước nano với thời gian lưu thông được kéo dài sẽ cho thấy sự tăng tính thấm, giam giữ và tích lũy chậm ở các lớp của khối u. Doxil là một thuốc rất thành công đi theo công nghệ này.
  • Doxil® liposome được tạo thành từ: phosphatidylcholin đậu nành hydrogen hóa phospholipid có nhiệt độ chuyển pha cao (Tm) (HSPC), cholesterol và muối natri N-(carbonyl-methoxypolyethylen glycol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-DSPE) trong 1 phân tử gam với tỷ lệ 56:38:5. Thuốc bị giữ lại vì sự cân đối tối ưu giữa lượng cholesterol và HSPC, tạo ra một hình dạng 2 lớp không mềm dẻo tại 370C và thấp hơn 370C. DSPE (distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin) được kết hợp vào màng 2 lớp của liposome cung cấp nhóm có khả năng phản ứng cho các chuỗi PEG thân nước (phân tử lượng là 2000) liên kết cộng hóa trị với đầu DSPE mà nó kéo dài vào pha nước cả bên trong và bên ngoài liposome. Lượng lipid tổng của Doxil® là gần 16mg/mL và 2mg/ml, cũng là nồng độ của Doxorubicin. Doxorubicin được đặt vào các nhân thân nước của liposome trong dạng phức hợp Doxorubicin-sulphate. Hơn 90% Doxorubicin được đóng vào trong nang có kích thước siêu nhỏ, đơn buồng, dạng liposome ẩn giấu; kích thước của các liposome khoảng từ 80-100nm. Phương pháp tải thuốc vào bên trong liposome gọi là phương pháp tải thuốc từ xa, tạo ra 1 tỷ lệ thuốc/lipid cao và ổn định. Phương pháp này được Barenholz phát triển đầu tiên bằng cách tận dụng khả năng xuyên màng qua gradient nồng độ của (NH4)2SO4: [(NH4)2SO4] liposome lớn hơn nhiều lần so với [(NH4)2SO4] trung bình khiến tạo một lực tải các baze yếu lưỡng tính vào trong các liposome được hình thành trước một cách hiệu quả và ổn định. Phương pháp này cho phép tích lũy một cách có hệ thống các Doxorubicin vào bên trong lõi thân nước của liposome (khoảng 15000 phân tử Doxorubicin/túi), hầu hết thuốc (>90%) tồn tại dưới dạng tủa kết tinh và không còn bị ảnh hưởng bởi sự thẩm thấu nữa, do đó góp phần tạo nên sự ổn định của việc tải thuốc. Phương pháp này khiến khả năng giữ thuốc cao hơn và giải phóng thuốc vào hệ tuần hoàn cũng ít hơn, ngoài ra cho ra một tỷ lệ phân phối thuốc vào trong các mô ở mức chấp nhận được.
  • Một nghiên cứu của Gabizont và các đồng sự, so sánh tác dụng lâm sàng trên 15 bệnh nhân ung thư giữa Doxorubicin dạng tự do và Doxil® tại liều 25mg/m2  và 50mg/m2  . Nghiên cứu này cho thấy thể tích phân bố thuốc của Doxil® thấp hơn nhiều (4L) so với dạng tự do (254L). Hơn nữa, sự thanh thải của Doxil® (0,1 L/h) cũng thấp hơn nhiều so với dạng tự do (45L/h). Doxil® cho thấy giai đoạn thanh thải 2 pha với thời gian bán hủy là 2 giờ và 45 giờ, hầu hết các Doxorubicin lưu thông với liposome. Doxil® cho thấy nồng độ cao gấp 4-16 lần Doxorubicin tại các khối u của các bệnh nhân sử dụng thuốc. Cũng cho thấy sự giảm độc tính và tác dụng phụ trong điều trị lâm sàng, vì các nang Doxorubicin không có sẵn tại các tế bào cơ tim.
  1. Tham khảo từ:
  • Upendra bulbake et al (2017), liposomal formulations in clinical use: an updated review, Pharmaceutics, 9, 12.
  • Anuradha soundararajan et al (2010), Re-liposomal doxorubicin (doxil): in vitro stability, pharmacokinetics, imaging and biodistribution in a head and neck squamous cell carcinoma xenograft model, Nucl med biol. 2009 jul; 36(5): 515–524.

 

 


» Danh sách Tập tin đính kèm:

» Tin mới nhất:

» Các tin khác: