Các chất ức chế peptide và peptidomimetic của tương tác WDR5–MLL1

Sự tương tác protein-protein giữa WDR5 và MLL1 đóng một vai trò quan trọng trong bệnh bạch cầu cấp tính. Do đó, một số chất ức chế đã được phát triển để tác động lên tương tác này.

Chất đầu tiên được tìm thấy là tripeptide Ac-ARA-NH2, được thiết kế bởi nhóm của Shaomeng Wang, có giá trị Ki là 120 nM. Thông qua việc tối ưu hóa hơn nữa, MM-102 (peptidomimetic)  đã được xác định, thể hiện giá trị IC50 là 2,4 nM. MM-102 đặc biệt ức chế sự phát triển của tế bào trong các tế bào ung thư bạch cầu biểu hiện protein tổng hợp MLL1. Phân tích cấu trúc đồng tinh thể của MM-102 trong phức hợp với WDR5 cho thấy tương tác kỵ nước mạnh hơn phối tử tự nhiên của nó, peptide MLL1 Win.

Sử dụng cấu trúc này, chất ức chế peptidomimetic tuần hoàn MM-401 đã được thiết kế, chứng minh sự ức chế mạnh mẽ hoạt động MLL1 H3K4 methyltransferase (HMT) với giá trị IC50 là 0,9 nM và độ đặc hiệu cao. Nó cũng thể hiện khả năng gây độc tế bào đặc hiệu chống lại tế bào ung thư bạch cầu phụ thuộc MLL1. Đáng chú ý là khả năng ức chế MLL1 của MM-401 được thể hiện chủ yếu trong việc điều hòa phiên mã trong bệnh bạch cầu phụ thuộc MLL1.

Sau đó, MM-589, một chất ức chế peptidomimetic có chứa monomethylated guanidine, được phát triển và thể hiện tiềm năng tế bào lớn hơn 40 lần so với MM-401. Cấu trúc đồng tinh thể MM-589 với WDR5 hỗ trợ thêm cho khả năng ức chế. Nhìn chung, các chất ức chế này đã chứng tỏ khả năng bắt chước tương tác WDR5–MLL1 và ức chế sự phát triển các tế bào ung thư bạch cầu. Các nghiên cứu sâu hơn cần được tiến hành để đánh giá tiềm năng trị liệu của chúng.

Các chất ức chế phân tử nhỏ Benzamide của tương tác WDR5–MLL1

Việc phát hiện ra các chất ức chế phân tử nhỏ nhắm vào các tương tác WDR5-MLL đã đạt được tiến bộ đáng kể trong những năm gần đây. Một cuộc sàng lọc thông lượng cao của thư viện 16.000 phân tử sử dụng phương pháp phân cực huỳnh quang (FP) chỉ xác định được một đối thủ cạnh tranh của peptide WIN, WDR5-0101, mang chất benzamide. Hơn nữa việc sàng lọc cơ sở dữ liệu chứa 6 triệu cấu trúc hóa học tương tự đã dẫn đến việc xác định thêm hai hợp chất là WDR5-0102 và 0103, cả hai đều có chung một đặc điểm. dẫn đến xác định hai hợp chất bổ sung, WDR5-0102 và 0103, cả hai đều có chung khung benzamide. WDR5-0102 thể hiện ái lực Kd = 4,0 μM với WDR5, trong khi WDR5-0103 cho thấy ái lực cao hơn với Kd = 0,45 μM. WDR5-0103 đặc biệt ức chế hoạt động MLL1 HMT, cả phức hợp trimeric và tetrameric của MLL1. Cấu trúc phức tạp của WDR5-0103 với WDR5 (mã PDB: 3SMR và 3UR4) cho thấy rằng chất này ức chế cạnh tranh trực tiếp với peptide MLL1, phá vỡ chuỗi WDR5–MLL1 bằng cách chiếm khoang trung tâm (chứa chuỗi bên arginine của các peptide tương tác). Thông tin cấu trúc này giải thích tiềm năng cải thiện hiệu lực của WDR5-0103.

Người đăng bài: Phạm Thị Thùy Linh

Người duyệt bài: Hà Hải Anh

Tài liệu tham khảo:

Gurung, R.; Om, D.; Pun, R.; Hyun, S.; Shin, D. Recent Progress in Modulation of WD40-Repeat Domain 5 Protein (WDR5): Inhibitors and Degraders. Cancers 2023, 15, 3910.