Cấu đẳng sinh học (bioisosterism) là một phương pháp quan trọng trong hóa dược được sử dụng để biến đổi các hợp chất dẫn đường (lead compound) thành các loại thuốc an toàn hơn, hiệu quả hơn về mặt lâm sàng, kinh tế và có giá trị về mặt trị liệu. Nó liên quan đến việc thay thế một nhóm chức hoặc một phần của phân tử bằng một nhóm hoặc cấu tạo khác có kích thước, hình dạng và tính chất điện tử tương tự, nhưng thành phần hóa học khác nhau. Cách thức này nhằm mục đích duy trì hoặc tăng cường hoạt tính sinh học của hợp chất dẫn đường (lead compound) trong khi giảm thiểu các đặc tính không mong muốn của nó, chẳng hạn như độc tính, chuyển hóa không ổn định, độ hòa tan kém hoặc đặc tính dược động học không thuận lợi. Bioisosterism đã trở thành một trong những công cụ sửa đổi chất dẫn đường (lead compound) quan trọng nhất trong lĩnh vực thiết kế thuốc hợp lý, tạo điều kiện thuận lợi cho việc tối ưu hóa các đặc tính dược lý và tính chọn lọc mục tiêu.

Thuyết cấu đẳng sinh học (bioisosterism) đã được áp dụng thành công trong quá trình cải tiến phân tử của nhiều loại thuốc, bao gồm sulfonamid kháng khuẩn, thuốc chống ung thư, thuốc chống vi rút, thuốc chống nấm, thuốc tẩy giun, thuốc gây tê cục bộ, thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, thuốc kháng histamine và thuốc ức chế bơm proton, trong số những loại khác. Ví dụ, việc thay thế nhóm nitro trong tác nhân kháng khuẩn nitrofurantoin bằng nhóm carbonyl đã tạo ra furazolidone bioisostere, chất này thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tương tự nhưng giảm độc tính và cải thiện dược động học. Tương tự như vậy, việc thay thế nguyên tử lưu huỳnh trong thuốc hạ huyết áp captopril bằng một nguyên tử oxy tạo ra enalapril cấu đẳng sinh học, có khả năng hấp thu qua đường miệng tốt hơn và thời gian tác dụng dài hơn.

Một trong những ưu điểm đáng kể của Thuyết cấu đẳng sinh học (bioisosterism) là nó cho phép nhà hóa dược điều chỉnh các đặc tính hóa lý và dược động học của một hợp chất để phù hợp với một ứng dụng điều trị cụ thể. Ví dụ, thay thế cấu đẳng sinh học có thể cải thiện khả năng hòa tan trong nước, tính thấm của màng, khả dụng sinh học hoặc độ ổn định trao đổi chất của hợp chất dẫn đường (lead compound). Sự tối ưu hóa này có thể dẫn đến hồ sơ dược lực học và dược động học tốt hơn, chẳng hạn như cải thiện hiệu lực, tính chọn lọc, thời gian tác dụng và tần suất dùng thuốc thấp hơn, giúp tăng hiệu quả điều trị và sự tuân thủ của bệnh nhân.

Nhiều loại thuốc hoạt động với cơ chế ức chế các enzym cụ thể, chẳng hạn như thymidylate synthase, DNA polymerase, enzym phiên mã ngược và một số loại khác. Sự thay thế cấu đẳng sinh học có thể điều chỉnh ái lực gắn kết và tính chọn lọc của thuốc với vị trí hoạt động của enzym, dẫn đến tăng hiệu lực và giảm tác dụng ngoài mục tiêu. Ví dụ, sự thay thế cấu đẳng sinh học của nhóm axit cacboxylic trong thuốc chống viêm không steroid (NSAID) naproxen bằng một vòng tetrazole đã tạo ra cấu đẳng sinh học etoricoxib, một chất ức chế mạnh và chọn lọc enzym cyclooxygenase-2 (COX-2) , giảm độc tính trên đường tiêu hóa so với NSAID truyền thống.

Tóm lại, bioisosterism là một chiến lược không thể thiếu trong quá trình khám phá và phát triển thuốc, với các ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực trị liệu. Nó cho phép nhà hóa dược sửa đổi các hợp chất dẫn đường (lead compound) một cách hợp lý và có hệ thống, nâng cao tiềm năng điều trị của chúng đồng thời giảm thiểu nhược điểm của chúng. Thuyết cấu đẳng sinh học (bioisosterism) đã trở thành một công cụ tiêu chuẩn trong hóa dược và ứng dụng thành công của nó trong việc phát triển nhiều loại thuốc bán trên thị trường đã nhấn mạnh tầm quan trọng của nó trong khám phá thuốc hiện đại.  

Tổng hợp và tham khảo từ: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35086456/

Người soạn bài: Hà Hải Anh