QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG

2.1. Quá trình nghiên cứu, bào chế - sản xuất thuốc mới

2.1.1. Sơ đồ tổng quát

Có thể tổng quát hóa quá trình nghiên cứu, bào chế - sản xuất một thuốc mới ra thị trường như sau:

                             

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng quát quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới.

Ghi chú: NVL: Nguyên vật liệu; CPT: Chế phẩm thuốc; SXTNM: Sản xuất thuốc nguyên mẫu; NC (CT,QT): Nghiên cứu (Công thức, Quy trình); SXCN: Sản xuất công nghiệp.

2.1.2. Giai đoạn nghiên cứu, bào chế thuốc nguyên mẫu

Mục tiêu của giai đoạn này là tìm ra được một công thức bào chế sản xuất tốt nhất, phù hợp với những điều kiện kinh tế - kỹ thuật, từ đó bào chế thuốc nguyên mẫu để thử lâm sàng và xin phép sản xuất đưa ra thị trường.

Người sản xuất nói chung, người dược sĩ nói riêng luôn luôn cố gắng nghiên cứu sản xuất ra những thuốc có chất lượng, hiệu quả, an toàn. Muốn vậy, phải xem xét rất kỹ lưỡng những thành tố của chất lượng. Những thành tố đó có rất nhiều. Đối với một thuốc mới, để đưa ra được thị trường, cần phải có sự nghiên cứu, lựa chọn:

• Đường đưa thuốc vào cơ thể (đường sử dụng).
• Dạng bào chế thích hợp.
• Tá dược và chất phụ gia.
• Nguyên liệu bao bì đóng gói.
• Quy trình sản xuất.
• Kiểm tra.
• Quy trình đóng gói, bảo quản…

Sự lựa chọn không thể thực hiện nếu sự hiểu biết về hoạt chất cũng như toàn bộ những gì về khả năng, liên quan đến hoạt chất. Trong sản xuất thuốc, việc xây dựng công thức cho một dạng bào chế của một thuốc mới chứa hoạt chất có hoạt tính trị liệu là rất quan trọng. Để xây dựng công thức này phải có sự kết hợp chặt chẽ giữa những cơ sở nghiên cứu và phát triển sản xuất với những phòng thí nghiệm kiểm tra. Trước hết phải hiểu biết về hoạt chất, tiếp đó là xây dựng được công thức cho dạng bào chế sản xuất sau này.

2.1.2.1. Những hiểu biết về hoạt chất

Muốn xây dựng được công thức cho một thuốc mới với hoạt chất có tính trị liệu, điều quan tâm đầu tiên, như là điểm xuất phát để tiến hành những công việc về sau, đó là hoạt chất (dược chất). Hoạt chất là đối tượng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học: hóa học, độc chất học và dược lý học,… Nhà nghiên cứu bào chế sản xuất thuốc phải xem xét rút ra những nhận định, những mục tiêu quan sát được để có thể sử dụng vào công việc nghiên cứu của mình. Những tính chất hóa lý của hoạt chất cần được biết rõ như trình bày trong bảng 2.1.

Bảng 2.1. Những tính chất của hoạt chất cần biết chắc chắn trước khi đề cập nghiên cứu một dạng chế phẩm

Tính chất hóa lý	Số phận của hoạt chất trong cơ thể
Tính chất cảm quan Tính chất vật lý: Khả năng hòa tan Tính chất hóa học:   Tính ổn định và tương kỵ Nhiệt độ Độ ẩm Oxy không khí Ánh sáng Các tác nhân khác	Thuốc về dược Sự phân phối Sinh chuyển hóa Thải trừ Hoạt tính trị liệu (tác dụng điều trị) Nơi tác dụng Cơ chế Tác dụng phụ Sinh khả dụng

 

1. Tính chất vật lý

Tính tan của hoạt chất là một thuộc tính rất quan trọng. Phải hiểu biết chắc chắn về sự hòa tan trong nước của hoạt chất, bởi vì nó sẽ cho hướng lựa chọn dạng thuốc sử dụng (dạng đưa vào cơ thể) và nó đóng vai trò lớn trong tính sinh khả dụng. Quan trọng hơn nữa là những sự hiểu biết về khả năng hòa tan của hoạt chất trong nước ở pH khác nhau và phải biết nó phân phối như thế nào tùy thuộc vào pH hay tùy thuộc vào sự tham gia của hai pha: nước và dầu.

2. Tính chất hóa học

Tính chất hóa học rất quan trọng trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

• Phải biết hoạt chất chịu ảnh hưởng của nhiệt độ khác nhau như thế nào.
• Phải biết ảnh hưởng của độ ẩm ra sao.
• Ảnh hưởng của oxy không khí.
• Ảnh hưởng của ánh sáng,…

Và phải biết được sản phẩm phân hủy cuối cùng để có thể xác định sau những thử nghiệm về sự ổn định, xác định tuổi thọ hay thời hạn dùng thuốc.

Để biết được những điều đó phải tiến hành thử nghiệm trong những điều kiện nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và có oxy, từ đó dự đoán được giới hạn sử dụng thuốc (tuổi thọ của thuốc) ở trong điều kiện bảo quản bình thường trên thị trường.

Một công việc nghiên cứu rất phức tạp khác nữa là những nghiên cứu nhận biết những tương kỵ của hoạt chất với những thành phần khác trong thuốc và hoạt tính của nó trong môi trường sinh học.

3. Số phận của hoạt chất trong cơ thể

 Những yếu tố liên quan tới số phận của hoạt chất trong cơ thể thường được khảo sát bởi các nhà nghiên cứu dược lý và hoàn tất bởi các thấy thuốc lâm sàng.

• Nghiên cứu dược động học, trước tiên chỉ ra cho chúng ta về sự phân phối của hoạt chất, sinh chuyển hóa trong cơ thể, rồi sự thải trừ (thanh thải) của nó.
• Để giúp cho tác dụng điều trị một cách hữu hiệu, chúng ta phải cố gắng tìm hiểu, biết nhiều về khả năng và nơi tác dụng, cơ chế tác dụng của hoạt chất.
• Một nghiên cứu không thể thiếu là giới hạn trị liệu, nghĩa là tìm ra được khoảng cách giữa liều điều trị và liều mà ở đó xuất hiện tác dụng phụ hay độc hại.
• Nhà bào chế, sản xuất phải nghiên cứu để biết hoạt chất xâm nhập vào cơ thể như thế nào, trước hết phải nghiên cứu sinh khả dụng của nó.

Trước nghiên cứu công thức, cần có một dự kiến về cách thức thực hiện, nhằm mục tiêu đạt được một mô hình tối ưu sinh khả dụng xác định. Những yếu tố mong muốn là:

• Sự thấm kéo dài.
• Xác định những đỉnh (hấp thu) nồng độ trong máu.

2.1.2.2. Công thức

Nghiên cứu xây dựng (thiết lập) công thức cho một thuốc mới, nhà bào chế sản xuất thuốc thường phải quan tâm tới: hoạt chất, đường đưa thuốc vào cơ thể, dạng chế phẩm, những tá dược, bao bì đóng gói, quy trình sản xuất và kiểm tra.

1. Hoạt chất có thể tồn tại ở nhiều dạng khác nhau. Sự lựa chọn tùy thuộc vào cách dùng và những nghiên cứu về sự ổn định, độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc.
2. Đường đưa thuốc vào cơ thể

Lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể phụ thuộc:

• Sinh khả dụng của hoạt chất.
• Tốc độ tác dụng mong muốn, thời gian điều trị và số liều trong ngày.
• Loại bệnh nhân ở những lứa tuổi và thể trạng khác nhau (sơ sinh, trẻ em, người lớn, người già,…) cũng như tình trạng, bắt đầu hay tái phát, ở nhà hay bệnh viện, điều trị lưu động hay không,…
• Đường uống là đường thông dụng nhất, áp dụng được cho nhiều hoạt chất.

3. Dạng thuốc, lựa chọn dạng chế phẩm tùy thuộc vào đường dùng thuốc. Một số dạng chế phẩm thường được nghiên cứu, sử dụng như tóm tắt ở bảng 2.2.

Bảng 2.2. Dạng chế phẩm thường dùng

Đường dùng	Dạng thuốc sản xuất chính
Uống	Viên nén, nang, dung dịch hay nhũ dịch nước
Ngoài đường tiêu hóa	Dung dịch nước
Đường trực tràng	Đạn
Đường sinh dục	Viên nén, dung dịch, trứng…
Mắt	Dung dịch nước,…
O.R.L (Tai mũi họng)	Dung dịch nước, bột,…
Ngoài da	Mỡ, dung dịch, thuốc dán,…

 

* Đường uống:

• Viên nén và viên nang là dạng thuốc rắn phân liều thuận tiện cho bảo quản, vận chuyển và điều trị lưu động, thuận tiện cho sản xuất công nghiệp với số lượng lớn.
• Dạng dung dịch, hỗn dịch nước cũng là dạng thuốc thông dụng. Dưới dạng đa liều, thuận tiện dùng cho một số chủng loại bệnh nhất định.

* Đường dùng ngoài uống: Không nhiều, thường là dùng đường tiêm dưới dạng dung dịch nước. Nếu là bột tiêm, đa phần được đựng trong lọ, nhưng có một câu hỏi đặt ra cho vấn đề bảo quản.

4. Những chất tá dược và những chất phụ gia

Đối với những chất này, yêu cầu quan trọng nhất là trơ về mặt hóa học, không có tác dụng phụ. Để biết được tối đa sự đảm bảo về một chất tá dược hoặc chất phụ gia nào đó, người ta sẽ phải nghiên cứu thành phần hóa học, độ tinh khiết,…

Sự lựa chọn ngày nay rất dễ dàng nhờ vào Dược điển, hoặc những tài liệu nghiên cứu của các nhà nghiên cứu công nghiệp dược tổng hợp, gồm có: Tên, tên khoa học, công thức hóa học (công thức nguyên, công thức cấu tạo), trọng lượng phân tử, tính chất vật lý,… Và không thể thiếu những kết quả nghiên cứu của nhà bào chế sản xuất thuốc, chẳng hạn như độ trơn chảy của nó,…

Nhà bào chế sản xuất quan tâm tới yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, lựa chọn tá dược với đặc tính cho phép, điều khiển được tốc độ giải phóng hoạt chất. Từ đó, định hướng sử dụng tá dược vào những mục tiêu nghiên cứu khác nhau hay vào những đối tượng cụ thể khác nhau.

5. Bao bì đóng gói là một thành phần không thể thiếu được của một dạng thuốc, có vai trò:

• Bảo vệ dược phẩm (Tránh các sự thay đổi của khí hậu, ánh sáng, các nguồn gây ô nhiễm và các va chạm khi vận chuyển).
• Tạo giá trị thương mại cho mặt hàng (hấp dẫn khách hàng, tiện sử dụng, xác định và cung cấp những thông tin cần thiết sớm nhất,…)

Cần chú ý những nguyên liệu bao bì đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc (bao bì đóng gói đầu tiên), cần lựa chọn theo hướng những nguyên liệu đã được ghi trong danh mục các Dược điển.

Những thử nghiệm quan trọng cho phép xác định thời gian kéo dài sử dụng (hạn dùng) một thuốc phải thực hiện trong điều kiện có bao bì xác định.

2.1.3. Giai đoạn xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường

Hồ sơ hoàn chỉrnh xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường, yêu cầu có 4 phần chính:

1. Phần thuộc về dược (bào chế, phân tích, kiểm nghiệm,…)
2. Phần thuộc về độc tính.
3. Phần thuộc về dược lý.
4. Phần thuộc về lâm sàng.

Hồ sơ dược gồm có:

• Thành phần, số lượng và chất lượng.
• Mô tả quy trình sản xuất.
• Kiểm tra nguyên liệu đầu vào và bao bì.
• Kiểm tra trên sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
• Mô tả những điều kiện bảo quản và cách dùng.

Trường hợp đặc biệt cần phải có giải thích để người dùng có sự lựa chọn đúng và chính xác. Kèm theo hồ sơ phải có những nghiên cứu về tính ổn định, về dược động học, sinh khả dụng, phạm vi điều trị cũng như những điều luật bắt buộc về kỹ thuật và kinh tế.

Một điểm rất quan trọng cần lưu ý là những thử nghiệm lâm sàng không làm lại được theo lối cũ. Những thử nghiệm trên người là hiệu lực một lần cho tất cả với những đơn vị của lô thuốc nguyên mẫu. Theo thói quen (lối cũ), mỗi lô sản xuất, những thử nghiệm thay thế bằng những thử nghiệm hóa lý cho phép xác nhận chất lượng của thuốc.

Hồ sơ làm theo Quy chế đăng ký thuốc, ban hành kèm theo quyết định Bộ Y tế.

2.1.4. Giai đoạn sản xuất và kiểm tra

Mục tiêu của giai đoạn này là tái sản xuất ở quy mô công nghiệp ra những thuốc có chất lượng phù hợp với chất lượng của lô nguyên mẫu (lô đăng ký sản xuất).

Ngoài ra, để đạt được mục tiêu trên, quy trình sản xuất cần phải lựa chọn theo những mục tiêu đã định, cũng còn tùy thuộc vào cả nguyên liệu sử dụng.

Mỗi một công đoạn phải có những thông số kỹ thuật quyết định, để thuốc sản xuất ra đảm bảo chất lượng toàn diện. Muốn vậy cần phải kiểm tra chặt chẽ, từ nguyên liệu đầu, sản phẩm trung gian, đến sản phẩm cuối cùng bằng những thiết bị chính xác có độ tin cậy cao, có sự thẩm định,… (kiểm tra chất lượng).

Kiểm tra sự đồng nhất giữa các lô sản xuất dựa trên tính ổn định của thuốc và trên tính sinh khả dụng của hoạt chất,…

Tóm lại giai đoạn này cần phải thực hiện nghiêm ngặt mọi tiêu chuẩn, mọi yêu cầu của GMP nhằm đảm bảo chất lượng thuốc ổn định để đưa ra thị trường.

Quá trình nghiên cứu một thuốc mới ra thị trường đòi hỏi nhiều thời gian và kinh phí khá lớn. Trước đây, kể từ khi bắt đầu nghiên cứu để tìm ra được hoạt chất có tác dụng đến khi sản xuất được thành phẩm bán ra thị trường, thường phải mất 10-15 năm và tiêu tốn khoảng hàng trăm triệu USD. Ngày nay, thời gian này có thể rút ngắn lại.

2.2. Quá trình nghiên cứu, bào chế - sản xuất một thuốc generic ra thị trường

Thuốc generic là một thuốc có công thức giống như thuốc nguyên thủy độc quyền được một hay nhiều hãng bào chế khác nhau sản xuất khi tính độc quyền khai thác không còn nữa.

Thực tế, khi một hãng bào chế nghiên cứu thành công một hoạt chất mới, công hiệu cao đối với một bệnh nào đó, thì chủ nhân xin đăng kí bản quyền sáng chế để tránh bị sao chép, vì có khi họ phải bỏ ra cả trăm triệu USD Mỹ trong nghiên cứu, nhất là với những kháng sinh. Nhưng sau một thời gian sản xuất độc quyền (ví dụ như 17 năm ở Pháp, 15 năm ở Mỹ), thuốc ấy trở thành công cộng và tất cả các hãng bào chế trên thế giới đều có thể sản xuất mà không phải trả bản quyền sáng chế.

Quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc generic ra thị trường không mất nhiều thời gian và tốn kém bằng nghiên cứu sản xuất một thuốc mới, có thể qua những bước sau.

2.2.1. Nghiên cứu tìm kiếm, lựa chọn công thức tối ưu.

Trước hết, nhà nghiên cứu phải có một ý tưởng, đưa ra một dự kiến mục tiêu đạt tới: dạng chế phẩm, hình thức, mẫu mã, tiêu chuẩn,…

Thực hiện ý tưởng đó, cần phải:

• Thu thập tài liệu xung quanh mục tiêu: tài liệu trong nước, nước ngoài, về hoạt chất, về dạng chế phẩm chứa hoạt chất đó, về các chất phụ gia, về các bao bì chế phẩm đó,… tất cả các tài liệu có thể phục vụ được nhiều nhất cho mục tiêu nghiên cứu của mình.
• Tìm hiểu thị trường, quan sát thực tế, những chế phẩm đã có,… để tránh nhái lại, từ đó học tập, củng cố ý tưởng và dự kiến,…
• Tìm kiếm nguồn nguyên vật liệu cho sản xuất có chất lượng, số lượng ổn định, giá cả phù hợp,… và phù hợp với điều kiện kinh tế - kỹ thuật hiện có.
• Dự kiến công thức dựa trên những công thức truyền thống/kinh điển hoặc những tài liệu mới nhất.
• Thử nghiệm trên các công thức để lựa chọn ra một công thức tốt nhất, các thông số kỹ thuật tối ưu nhằm đảm bảo chất lượng thuốc phù hợp với các điều kiện:

+ Kỹ thuật: Chất lượng ổn định với nguồn nguyên vật liệu hiện có, có thể sản xuất được lâu dài.

+ Về y học: Giải đáp được những câu hỏi:

1. Thuốc có tác dụng không? 2) Có tác dụng phụ không? 3) Dung nạp tốt không? 4) Thuốc có tính sinh khả dụng,… Chủ yếu sản xuất phải kiểm tra khả năng giải phóng hoạt chất (độ hòa tan) của thuốc sản xuất ra theo công thức đó, và độ an toàn của thuốc.

+ Về thị trường: Người tiêu dùng chấp nhận dạng chế phẩm, sử dụng thuận tiện, dễ dàng, không nhầm lẫn,…

+ Về kinh tế: Giá cả thích hợp, hiệu quả kinh tế,…

2.2.2. Thử nghiệm và xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm

 Sau khi đã lựa chọn được một công thức tốt nhất phù hợp với những điều kiện kinh tế - kỹ thuật, sẽ sản xuất thử nghiệm đạt đến sự ổn định về chất lượng và sản xuất ra thuốc nguyên mẫu (thuốc này sẽ gửi kèm theo hồ sơ xin giấy phép đăng ký sản xuất), và đồng thời, tiến hành xây dựng tiêu chuẩn.

Xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm:

• Yêu cầu kỹ thuật

Công thức: phải ghi đầy đủ tên hoạt chất, tá dược,… số lượng và chất lượng (theo tiêu chuẩn nào,…).

Nguyên vật liệu: số lượng, chất lượng,… (ghi theo hướng dẫn GMP).

• Phương pháp thử: Nhận xét cảm quan.

• Định tính.
• Định lượng.

• Thuyết minh tiêu chuẩn

• Định tính: phương pháp, tiêu chuẩn, cách tiến hành,…
• Định lượng: phương pháp, mô tả cách tiến hành, kết quả,…

Chú ý: Độ chính xác, độ tin cậy của phương pháp

• Độ ổn định của thuốc:

Phương pháp xác định độ ổn định. Mô tả cách tiến hành. Kết quả, xử lý và biện luận,…

Kết luận: Phải khẳng định những công việc thực hiện là có tính khoa học và chính xác với độ tin cậy cao, được xử lý thống kê hay theo phần mềm nào của máy tính,… Chú ý kèm theo những tài liệu gốc (photo), các bản tính toán cụ thể…

2.2.3. Gửi mẫu đến cơ quan kiểm nghiệm

Gửi mẫu thuốc đến cơ quan kiểm nghiệm, kèm theo các tài liệu liên quan đến dược phẩm, bao gồm:

Những tiêu chuẩn xây dựng và đề nghị.

Những hồ sơ tài liệu cần thiết kèm theo (theo yêu cầu của mặt hàng).

2.2.4. Xây dựng quy trình sản xuất (soạn thảo)

Thực hiện theo mẫu hướng dẫn của cơ quan quản lý (Cục Dược – Bộ Y tế).

2.2.5. Tập hợp, soạn thảo hồ sơ xin đăng ký sản xuất

Theo điều khoản quy định đối với thuốc sản xuất trong nước, trong bản Quy chế đăng ký thuốc ban hành kèm theo quyết định của Bộ Y tế.

2.2.6. Sản xuất và kiểm tra chất lượng

Sản xuất và kiểm tra chất lượng thực hiện theo GMP.