Quản lý tốt bệnh nhân bị ung thư là một thách thức lớn, các bác sĩ lâm sàng phải đối mặt với việc chăm sóc bệnh nhân vì các liệu pháp trị ung thư thường liên quan đến độc tính mạnh của thuốc. Đối với những bệnh nhân này, độc tính có thể ảnh hưởng đến chất lượng sống và cũng có thể làm giảm sự tuân thủ đối với các điều trị tiếp theo.

Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính của thuốc bao gồm: yếu tố nhân khẩu học, sinh lý, sinh lý bệnh và gen dược học.

Các yếu tố gen dược họcbao gồm đa hình gen có liên quan đến sự khác biệt ở mỗi cá nhân về độc tính của các tác nhân hóa trị. Với những nghiên cứu hiện đại ngày nay, dấu chuẩn sinh học đối với các đa hình gen đã được xác định.

Có 3 loại dấu chuẩn sinh họckhác nhau có liên quan đến độc tính của thuốc:

-Enzym chuyển hóa thuốc: Đa hình gen của enzym chuyển hóa thuốc có thể có tác dụng quan trọng đối với hiệu quả và độc tính của thuốc. Dựa trên những đa hình gen, các khuyến nghị về liều lượng đã được công bố. 

Phần lớn các dấu ấn sinh học được phát hiện thuộc loại enzym chuyển hóa thuốc.

-Kênh vận chuyển thuốc: Đa hình gen của kênh vận chuyển có thể dẫn đến việc giảm hiệu quả của thuốc điều trị và các độc tính không dự đoán trước được khi sử dụng thuốc.

-Đích tác dụng của thuốc: Dấu chuẩn sinh học liên quan đến đích tác dụng của thuốc có thể dẫn đến độc tính của thuốc: ví dụ bệnh nhân có đa hình allen EGFR intron1 có thể có nguy cơ độc trên da cao hơn.

Đa hình khác nhau hoặc dấu chuẩn sinh học khác nhau liên quan đến cơ chế sửa chữa và khử độc có thể dẫn đến đáp ứng giảm, tỉ lệ sống còn tiến triển kém và tăng độc tính từ hóa trị liệu. Ví dụ: mức độ glutathion S transferase thấp hơn dẫn đến tăng độc tố khi sử dụng cyclophosphamid.

Việc sử dụng tích hợp gen dược học với điều trị ung thư có thể cung cấp khả năng tối ưu hóa liệu pháp và giảm các nguy cơ ADR cho bệnh nhân.

Giới thiệu:

Mặc dù ung thư và bệnh tim mạch là 2 nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong (chỉ riêng ở Hoa Kỳ: gần 25% số ca tử vong), tổng tỷ lệ tử vong do ung thư đã giảm hơn 20% trong hai thập kỉ qua. Bằng chứng cho thấy tỷ lệ này suy giảm chủ yếu do giảm số người hút thuốc lá, điều trị ung thư được cải thiện, tăng hiệu lực của thuốc, giảm độc tính và chuẩn đoán ung thư sớm. Khi bệnh nhân được cân nhắc sử dụng hóa trị liệu ung thư, chỉ số điều trị hẹp, tỉ lệ đáp ứng tổng thể thấp (ORR), và các kết quả lâm sàng không dự đoán trước là tất cả các vấn đề của các liệu pháp điều trị ung thư. 

Ứng dụng của gen dược học trong ung thư là phát hiện ra các dấu chuẩn sinh học để đưa ra các liệu pháp chọn lọc, dự đoán độc tính của thuốc, sàng lọc và phát hiện bệnh nhân có nguy cơ cao, và nhắm trúng đích cơ chế kháng thuốc. Bởi vì ADR của thuốc kê đơn là 1 trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Hoa Kì, theo quy định của Hội đồng quốc gia về thông tin và giáo dục bệnh nhân, việc áp dụng PGx trong trị liệu có khả năng cứu sống và tăng chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Một ví dụ quan trọng nhất của dấu chuẩn sinh học liên quan đến điều trị ung thư là thiopurin methyltransferase (TPMT), là một enzym chuyển hóa thuốc (DME) chịu trách nhiệm cho sự bất hoạt của 6- mercaptoputine ở gan. Chứng minh lâm sàng cho thấy nồng độ ở trạng thái ổn định của 6-MP trong bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL) của bệnh nhân thay đổi từ 10 lần trở lên trong số các bệnh nhân được điều trị bằng liều tương tự nhau bởi vì mức độ hoạt động của TPMT biến đổi và đa hình cao. Bệnh nhân thiếu hoặc không có hoạt động của enzym TPMT có nguy cơ cao gây độc tủy xương. Ngược lại, việc sai sót khi tính liều có thể ảnh hưởng trong việc điều trị ung thư là dưới 3%. Vì vậy, các bác sĩ lâm sàng cần xác định những bệnh nhân đa hình TPMP và sau đó điều chỉnh liều thuốc 6-MP tương ứng. Mục tiêu cuối cùng của việc áp dụng gen dược học vào ung thư là tập trung điều trị trên các dấu chuẩn sinh học cụ thể để xác định đa hình di truyền giữa các chủng tộc, đa chủng tộc và cá nhân liên quan đến các đích phân tử khối u/ đường dẫn truyền tín hiệu, enzym chuyển hóa thuốc, kênh vận chuyển để giảm ADR và cải thiện kết quả điều trị của bệnh nhân ung thư. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính của thuốc bao gồm: nhân khẩu học, sinh lý học, hình thái học, sinh lý bệnh, dược lý và gen dược học. 

DẤU CHUẨN SINH HỌC PGx CHO ĐỘC TÍNH LIÊN QUAN ĐẾN UNG THƯ

               Nghiên cứu dược động học tiên tiến đóng một vai trò thiết yếu trong việc xác định các dấu chuẩn sinh học rất quan trọng đối với y học cá nhân và cho phép các bác sĩ lâm sàng giảm thiểu rủi ro của các phương pháp thử nghiệm chăm sóc bệnh nhân  “một thuốc thích hợp cho tất cả” hoặc “thử và sai”. Kể từ khi FDA Hoa Kỳ phê chuẩn xét nghiệm gen dược học đầu tiên (Thử nghiệm AmpliChip CYP450, Roche Chẩn đoán; www.roche.com) vào năm 2004 để xác định kiểu gen CYP2D6 và CYP2C19 của bệnh nhân bằng cách phân tích DNA được chiết xuất từ ​​toàn bộ mẫu máu, hiện có hơn 30 chất điều trị ung thư khuyến cáo xét nghiệm di truyền. Dựa trên các bằng chứng lâm sàng, xét nghiệm gen dược học thường là bắt buộc đối với những thuốc điều trị ung thư chống chỉ định với 1 gen đa hình cụ thể. Một số PGx thường được khuyến nghị và được xác định rõ ràng trong phần Chỉ định và Sử dụng trong HDSD thuốc. Có hơn 120 loại thuốc được FDA phê chuẩn với thông tin PGx được đề xuất liên kết với hơn 50 gen trong tờ hướng dẫn sử dụng. Khoảng 30 trong số các thuốc PGx này thường được chỉ định cho bệnh nhân ung thư. Mặc dù hơn 2 triệu đa hình đơn nucleotid (SNP, kết quả từ việc xóa, chèn hoặc trao đổi một nucleotide) đã được phát hiện trong bộ gen của con người, phần lớn các SNP này không có ý nghĩa lâm sàng. Một số SNP  (TPMT, UGT1A1, CYP2D6 và G6PD) có ý nghĩa lâm sàng trong dược động học và / hoặc dược lực học của thuốc điều trị ung thư. Hầu hết các SNP này được xác định cho DME. Dựa trên mức độ hoạt động xúc tác của chúng, các Bệnh nhân có thể được phân loại thành: (1) kiểu hình chuyển hóa nhanh (EM); (2) chuyển hóa kém (PMs); (3) chuyển hóa trung gian (IM); và (4) chuyển hóa cực nhanh (UMs). Liều tiêu chuẩn với các thuốc có đường cong đáp ứng dốc hoặc có cửa sổ trị liệu hẹp có nhiều khả năng tạo ra ADR cho người  chuyển hóa chậm PMs khi sử dụng thuốc đó. Ngược lại, đối với người chuyển hóa cực nhanh UMs, liều tiêu chuẩn đó có thể không đủ để phát huy tác dụng điều trị mong muốn. PGx đóng một vai trò quan trọng trong dược lý trị liệu ung thư do các thuốc điều trị ung thư có cửa sổ trị liệu hẹp và ORR (tỉ lệ đáp ứng toàn bộ) thấp cho thuốc điều trị ung thư. Do đó, độc tính toàn thân cấp tính và nghiêm trọng cùng với hiệu quả khó lường là tất cả các đặc điểm của phương pháp điều trị ung thư.

               Khoảng 10% người da trắng bị thiếu hụt một phần hoạt động của enzyme TPMT, trong khi 0,3% bệnh nhân có sự thiếu hụt hoàn toàn trong hoạt động của enzyme. Tuy nhiên, 0,3% TPMT PMs này chiếm hơn 25% các độc tính đe dọa tính mạng khi sử dụng  6 MP. FDA khuyến nghị giảm liều cho bệnh nhân bị đột biến dị hợp tử hoặc đồng hợp tử ở gen TPMT, nhưng FDA không cung cấp mức giảm liều chính xác. Hướng dẫn về bệnh bạch cầu lympho cấp tính NCCN yêu cầu giảm 10 đến 15 lần liều 6 MP cho bệnh nhân đồng hợp tử về các alen biến thể mất chức năng TPMT để làm giảm độc tính ức chế sản xuất tế bào máu. Sự dị hợp tử ở locus gen TPMT xảy ra ở 5 - 10% dân số và được chứng minh là có hoạt tính enzyme trung gian; do đó, nên giảm 10% -15% liều 6 MP ở những bệnh nhân này để giảm thiểu nguy cơ ngộ độc thuốc. Việc theo dõi dựa trên PGx cũng có thể cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân ung thư và có khả năng làm giảm tác dụng độc hại của thuốc chống ung thư trên các tế bào bình thường. Bằng cách xác định các dấu chuẩn sinh học liên quan đến độc tính thuốc nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong cho bệnh nhân ung thư, PGx có thể có khả năng giảm thiểu độc tính của thuốc trong khi tối đa hóa đáp ứng của thuốc và cải thiện kết quả của bệnh nhân.

               Những dấu chuẩn sinh học này có thể được chia thành ba loại chính: 

1.      Enzym chuyển hóa thuốc: DME đóng vai trò quan trọng trong PGx bằng cách vô hiệu hóa nhiều loại thuốc hóa trị liệu và kích hoạt một số sản phẩm hóa trị liệu. 

2.      Chất vận chuyển thuốc: Sự đa hình di truyền vận chuyển thuốc là yếu tố chính gây ra tình trạng đa kháng thuốc (MDR) trong điều trị ung thư, điều này có thể dẫn đến giảm hiệu quả và độc tính khó lường liên quan đến việc điều trị bằng thuốc. Các nhân tố chính của MDR là một nhóm các chất vận chuyển màng được gọi là protein vận chuyển (ABC) – ATP binding cassette và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT), cả hai đều đóng vai trò quan trọng trong tác dụng của thuốc, đặc biệt là cho các tác nhân hóa trị liệu.

3.      Đích tác dụng của thuốc và sự truyền tín hiệu liên quan: Bằng cách xác định các dấu chuẩn sinh học PGx cụ thể có trong các khối u, các bác sĩ có thể lựa chọn và điều chỉnh một phương pháp điều trị cho bệnh nhân dựa trên hồ sơ di truyền của họ. 

Vídụ ca lâm sàng:

CASE:AC là một người đàn ông 46 tuổi,đang điều trị FOLFIRI + bevacizumab cho bệnh ung thư ruột kết giai đoạn 4. AC đã trải qua đợt điều trị 1 liệu trìnhvới FOLFIRI + bevacizumab. Hôm nay là ngày đầu tiên trong liệu trình điều trị 2 ngàycủa AC. Ông đã báo cáo về tình trạng đi tiêu ra máu nghiêm trọng (độ 3), và do đó bác sĩ của ông đã giảm liều irinotecan từ 180 xuống 140 mg / m². Trong đợt điều trịliệu trìnhthứ 3, ông vẫn báo cáo các trường hợp bị tiêu chảy ra máu nghiêm trọng (độ 3)

Câu hỏi: Cần phải xem xét vấn đề nào của bệnh nhân trước khi điều trị?

Trả lời: Xét nghiệm di truyền UGT1A1 có thể xác định sự hiện diện của biến thể alen UGT1A1*28có liên quan đến việc tăng độc tính đối với irinotecan, có thể dẫn đến sự gia tăng các triệu chứng cholinergic, tiêu chảy và độc tính huyết học, như thiếu máu, giảm tiểu cầu.

UGT1A1 VÀ IRINOTECAN

Irinotecan, một chất ức chế topoisomerase I, được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển và các khối u khác. Irinotecan là một tiền chất phải được kích hoạt bởi carboxylesterase thành chất chuyển hóa hoạt động của nó, SN-38. Hơn nữa, SN-38 được chuyển đổi thành chất chuyển hóa không hoạt động SN-38G bằng cách glucuronid hóa thông qua đồngphân UGT1A1. Tiêu chảy và giảm bạch cầu trung tính là kết quả của độc tínhgiới hạndo liều của irinotecan, có liên quan đến tăng mức độ SN-38. Sự đa hình của UGT1A1 * 28 có thể xảy ra ở 35% người Mỹ da trắng và da đen. Các alen UGT1A1 * 28 có liên quan đến giảm biểu hiện gen UGT1A1, dẫn đến giảm glucuronid hóa SN-38, thời gian bán hủy SN-38 kéo dài, tăng phơi nhiễm với SN-38 (AUC) và tiêu chảy khởi phát muộn.Sự biểu hiện củaUGT1A1rất phongphú. Các bằngchứng lâm sàng chứngminh rằngnồng độ SN-38 ở trạng thái ổn định có thể thay đổi tới 50 lần giữa các nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử UGT1A1 * 28. Bệnh nhân có nguy cơ giảm bạch cầu độ 4 cao gấp 5 đến 9 lần với liều irinotecantiêu chuẩn.

 FDA Hoa Kỳ khuyến nghị giảm liều ở bệnh nhân đồng hợp tử đối với alen UGT1A1 * 28, và một số nghiên cứu khuyến nghị giảm 20% liều cho bệnh nhân đồng hợp tử đối với UGT1A1 * 28. Cần thận trọng và giảm liều cho bệnh nhân có alen UGT1A1 * 28 dị hợp tử (Bảng 6.2) 

BẢNG 6.2
PGx Biomarkers để ngăn ngừa độc tính trong liệu pháp ung thư

Source: Adapted from Feng X, et al., US Pharmacist, 37(1), 2–7, 2012. With permission.
Note: DPD, dihydropyrimidine dehydrogenase; ERCC1, excision repair cross complementing rodent repair; GST, glutathione S-transferase; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronyltransferase.

Nilotinib được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) (Ph +). Nilotinib là một chất ức chế Bcr-Abl kinase nó liên kết và ổn định cấu trúc không hoạt động của miền kinase của protein Abl. Nó cũng là một chất ức chế của UGT1A1invitro và những người có UGT1A1 * 28 (TA) ₇/ (TA) ₇có nguy cơ tăng bilirubin máu khi dùng nilotinib so với những người có kiểu gen (TA) ₆/ (TA) ₆hoặc (TA) ₆/ (TA) ₇Sự gia tăng lớn nhất của bilirubin đã được quan sát thấy ở 7 bệnh nhân UGT1A1 * 28 (TA) ₇/ (TA)₇. Đa hình (TA)₇/ (TA)₇xảy ra ở mức tối đa 42% ở những người có nguồn gốc châu Phi hoặc Nam Á. 

Cơ chế tăng bilirubin máu xảy ra với cả nilotinib và UGT1A1 (TA)₇/ (TA) ₇vẫn chưa rõ ràng. Về mặt giả thuyết, nilotinib ức chế hoạt động của UGT1A1, bao gồm quá trình glucuronid hóa của bilirubin. Kiểu gen (TA) ₇/ (TA) ₇đã nhạy cảm sẽ tiếp tục đẩy bệnh nhân vào tình trạng tăng bilirubin máu. FDA Hoa Kỳ khuyến cáo, nhưng không yêu cầu xét nghiệm di truyền đối với các biến thể UGT1A1 trước khi bắt đầu hoặc tái điều trị bằng nilotinib.

Kết luận

Một trong những thách thức lớn nhất đối với liệu pháp ung thư là quản lý độc tính của thuốc khi  điều trị ung thư. Với các dấu chuẩn sinh học sinh học được phát hiện ngày càng tăng, các bác sĩ lâm sàng cần phải hiểu mối liên kết của những đa hình với thay đổi dược động học và dược lực học của một số thuốc điều trị ung thư. Một số biến thể di truyền có liên quan đến đột biến gen (ví dụ, K-RAS và BRAF), biểu hiện gen phân tử quá mức (CD20, ER, HER2, C-Kit và CD25), dịch chuyển nhiễm sắc thể (PML /RAR α, Ph nhiễm sắc thể, EML4-kiềm) và các biến thể mầm (CYP 2D6). Chúng đóng một vai trò quan trọng trong việc quản lý hiệu quả và độc tính trong điều trị ung thư. Sự tích hợp PGx trong trị liệu ung thư yêu cầu các bác sĩ phải cá nhân hóa và tối đa hóa hiệu quả và an toàn của bệnh ung thư.  Tuy nhiên, cần nhiều chứng minh âm sàng phổ biến hơn cho FDA,NCCN và ASCO để cung cấp hướng dẫn thực tế hơn cho các bác sĩ lâm sàng để chọn phương pháp điều trị đặc hiệu ung thư và cá nhân hóa liều cho bệnh nhân.