Bệnh nhân nữ 55 tuổi tên RJ, là giáo viên đã goá chồng, được đưa vào viện tâm thần sau 1 nỗ lực tự sát. RJ có tiền sử suy giảm nhận thức nhẹ và đã trải qua các triệu chứng trầm cảm sau khi chồng qua đời sáu tháng trước. RJ mô tả rằng một ngày của cô hầu như chỉ ngủ và không ăn, cô không thể tập trung vào mọi thứ và đọc lại cùng một bài báo. Cô cảm thấy có lỗi về việc qua đời của chồng và bắt đầu nói về việc bản thân mình nên là người chết trước. Khi nhập viện, RJ được nhận donepezil 10mg/ngày, lisinopril 10mg/ngày, metformin 500mg hai lần ngày, omeprazole 20mg/ngày và vitamin tổng hợp hàng ngày.

            Bác sĩ muốn bắt đầu sử dụng citalopram cho RJ do chi phí thuốc thấp và có tỷ lệ tác dụng phụ thấp. Bác sĩ bắt đầu dùng thuốc với liều 20 mg mỗi ngày và sẽ tăng tới liều chuẩn 40 mg trong suốt một tuần RJ là bệnh nhân nội trú.

Câu hỏi: Vấn đề dược động học nào có thể giúp ích trong việc tìm hiểu mối lo lắng tiềm ẩn khi tăng citalopram lên 40 mg mỗi ngày?

Trả lời: Vào tháng 8/2011, FDA Mỹ đã ban hành một quy định về Truyền thông An toàn thuốc rằng citalopram không còn được sử dụng với liều lớn hơn 40 mg mỗi ngày. Liều lớn hơn 40 mg mỗi ngày có thể gây ra những nguy hiểm tiềm tàng đối với hoạt động của tim. Liều tối đa được khuyến nghị là 20 mg mỗi ngày cho bệnh nhân trên 60 tuổi, chất chuyển hoá CYP2C19 hoạt động kém và bệnh nhân  dùng thuốc có tác dụng ức chế CYP2C19. Những bệnh nhân này có khả năng tăng nồng độ citalopram trong huyêt tương và tăng kéo dài khoảng QT và Torsade de Pointes (xoắn đỉnh). Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ lâm sàng nếu họ bị chóng mặt, đánh trống ngực hoặc ngất. 

Citalopram là một loại thuốc thường được sử dụng để điều trị trầm cảm, với khoảng 31,5 triệu đơn thuốc được bán ra tại các nhà thuốc ở Mỹ vào năm 2011, xác định kiểu gen CYP2C19 sẽ có lợi để xác định tình trạng chất chuyển hóa, có thể thay đổi các thông số về liều lượng nhằm phù hợp với bệnh nhân. Nguy cơ kéo dài QTc có thể được giảm thiểu với liều lượng phù hợp nhờ vào sự hiểu biết đúng đắn về tình trạng chuyển hoá của thuốc trước khi bắt đầu sử dụng citalopram, đặc biệt là trong dân số già.

Ngoài ra, bệnh nhân đang dùng omeprazole 20 mg mỗi ngày, đây là chất ức chế CYP2C19. Điều này có thể ức chế hơn nữa quá trình chuyển hóa của citalopram, dẫn đến việc tích lũy thuốc trong cơ thể.

HỆ ENZYME CYTOCHROME P450

            Cho đến nay, chỉ có một thử nghiệm dược động học được FDA phê chuẩn để sử dụng trong tâm thần học, Thử nghiệm Roche Diagnostics AmpliChip CYP450 Test (www.roche.com), đánh giá 27 alen trong CYP2D6 và 3 alen trong CYP2C19. Sự phán đoán lâm sàng của AmpliChip là khá khiêm tốn, với một số hạn chế. Có những lo ngại về việc diễn giải các xét nghiệm, sự ít ỏi của dữ liệu triển vọng cho thấy việc sử dụng xét nghiệm ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng và thiếu hoàn trả cho một xét nghiệm đắt tiền. Ngoài ra, có sự phát triển nhanh chóng trong công nghệ kiểu gen, với một số công ty sản xuất nền tảng kiểu gen được thiết kế đặc biệt cho dược động học, tập trung vào các dấu hiệu di truyền liên quan đến sự hấp thụ, phân phối, trao đổi chất và enzyme. Các công ty này đang tiếp thị các nền tảng khác nhau này để kê đơn bác sĩ lâm sàng hoặc trực tiếp đến người tiêu dùng. Điều quan trọng là phải xem xét rằng không phải tất cả các nền tảng dược động học đều giống nhau. Mỗi nền tảng có thể không kiểm tra các biến thể giống nhau trong cùng một gen và các biến thể này có thể ít nhiều quan trọng, tùy thuộc vào dân tộc của bệnh nhân được thử nghiệm. Nếu một nền tảng cụ thể không kiểm tra một biến thể cụ thể, nó có thể mã hóa bệnh nhân là loại hoang dã hoặc không có biến thể, trong khi thực tế anh ta hoặc cô ta có một biến thể mà nền tảng không thể phát hiện được. Việc sử dụng các nền tảng bổ sung này cho thực hành lâm sàng đã chậm chạp trong tất cả các lĩnh vực thực hành lâm sàng do chi phí cao và thời gian quay vòng dài, mặc dù điều này đang thay đổi khi các thử nghiệm dược lý đang được các công ty bảo hiểm Hoa Kỳ chi trả.

Các gen có liên quan đến thần kinh và bệnh về thần kinh

Có một số lượng lớn các gen liên quan đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc được sử dụng để điều trị các bệnh lý thần kinh và tâm thần. Các phần sau có chứa thông tin chi tiết về nhiều gen hiện đang được nghiên cứu.

TRẦM CẢM - Gen vận chuyển serotonin và Gen thụ thể serotonin

            Một trong những gen được nghiên cứu rộng rãi nhất ảnh hưởng đến việc điều trị trầm cảm là gen vận chuyển serotonin (SLC6A4), nằm ở 17q. SLC6A4 là một cấu trúc protein được tạo thành từ 12 chuỗi xoắn xuyên màng với một vòng ngoại bào giữa các xoắn ốc 3 và 4. Vận chuyển này chịu trách nhiệm tái hấp thu serotonin (5HT) vào tế bào thần kinh tiền synap. Sự biến đổi về tần số alen SLC6A4 xảy ra trên các quần thể tổ tiên.

            Biến thể được nghiên cứu rộng rãi nhất của SLC6A4 là đa hình bắt đầu từ indel, thường được gọi là 5-HTTLPR. Đa hình bao gồm một biến thể có kích thước 43 hoặc 44 bp. Có nhiều biến thể của cả alen dài và ngắn của đa hình. Ngoài ra, đã có một số bằng chứng cho thấy có sự tương tác giữa SNP (irs25531) nằm ngay phía thượng nguồn của đa hình indel và hoạt động của alen dài của protein vận chuyển.

            Các nghiên cứu mở rộng, bao gồm một số phân tích tổng hợp, đã tập trung vào tính biến đổi dược lý của SLC6A4 về đáp ứng chống trầm cảm với SSRI. Một phân tích tổng hợp gồm 15 nghiên cứu đã kết luận rằng những bệnh nhân đồng hợp tử về alen dài và có nguồn gốc châu Âu có phản ứng trị liệu phù hợp hơn với điều trị SSRI, trong khi phân tích tổng hợp bổ sung (n = 28 dân tộc khác nhau) kết luận rằng không có ảnh hưởng đáng kể của tính đa hình chiều dài vận chuyển đối với tốc độ phản ứng chống trầm cảm. Các tác giả tuyên bố rằng có sự không đồng nhất đáng kể về kích thước hiệu ứng trong các nghiên cứu, gợi ra các yếu tố tương tác bổ sung có thể đóng góp cho một hiệp hội trong một số trường hợp.

Lưu ý: SSRIs có mức độ sử dụng điều trị rộng và việc sử dụng xét nghiệm di truyền cho các kết quả liên quan đến liều đang gây tranh cãi. Bất chấp sự lạc quan trong việc sử dụng thử nghiệm dược động học trong việc xác định phản ứng của cơ thể với SSRI, các thách thức vẫn tồn tại trong việc xác định các thành phần di truyền cụ thể trong thử nghiệm phản ứng SSRI.

            Đa hình trong các gen mã hóa cho các thụ thể serotonin khác nhau cũng đã được nghiên cứu liên quan đến vai trò của chúng trong việc thay đổi hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm khác nhau. Các thụ thể 5-HT1A và 5-HT2A cũng đã được nghiên cứu với các kết quả khác nhau. Các lĩnh vực quan tâm khác, đã được nghiên cứu ở mức độ thấp hơn, để xác định mối liên quan về hiệu quả của thuốc chống trầm cảm bao gồm: các thụ thể kết hợp protein G, tryptophan hydroxylase (TPH) I, mono-amine oxyase, thụ thể dopamine, thụ thể noradrenergic, oxit nitric, angiotensin hệ thống hormone, và phosphodiesterase. Một phân tích tổng hợp gần đây đã kết luận rằng có bằng chứng cho thấy rằng 5-HTTLPR, 5-HT1A, 5-HT2A, TPH1 và yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não có thể điều chỉnh phản ứng chống trầm cảm, mặc dù có sự không đồng nhất trong các nghiên cứu.