GEN DƯỢC HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN THẦN KINH - Tin chuyên môn & NCKH - Khoa Dược

18/10/2019 09:41:58 PM

Tin chuyên môn & NCKH

GEN DƯỢC HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN THẦN KINH

ỨNG DỤNG CỦA DƯỢC LÝ DI TRUYỀN KHI ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC TRONG RỐI LOẠN THẦN KINH VÀ TÂM THẦN

NỘI DUNG CHÍNH:

Sự đa dạng về di truyền gây ra sự khác biệt giữa các cá thể trong Dược động học và dược lực học của các thuốc thần kinh và tâm thần.
Những hạn chế của sự chuyển đổi từ thử nghiệm Dược lực học đơn thuần tới Thực hành lâm sàng.
Khó khăn tồn tại trong việc xác định các đơn vị di truyền của phản ứng thuốc SRRI trong xét nghiệm hệ Gen dược học.
Nghiên cứu dựa trên số lượng lớn là cần thiết nhằm đánh giá mối liên hệ giữa hiện tượng đa chiều và phản ứng với các thuốc điều trị thần kinh và tâm thần.

GIỚI THIỆU

Bộ não con người là một trong những cơ quan phức tạp nhất trong cơ thể. Vì thế,việc điều trị các rối loạn của Hệ TKTW (CNS) thường rất khó khăn. Các thuốc CNS là nhóm thuốc nhiều thứ 2, với (n ≥ 25) nhãn thuốc có các thông tin về gen dược học được chứng nhận bởi FDA. (Bảng 8.1). Sự khác biệt cơ bản về di truyền đã ảnh hưởng đến Dược động học và Dược lực học của các nhóm thuốc này và đang được mô tả một cách rộng rãi trong các tài liệu y học. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên được kiểm soát ở mức độ rộng để xác định thử nghiệm lâm sàng phù hợp nhất thì vẫn còn rất hạn chế hoặc chưa có. Thiết kế và triển khai các nghiên cứu này còn nhiều khó khăn vì nguyên nhân gây bệnh thì đa dạng tuy nhiên sự hiểu về cơ chế hoạt động của các phương pháp điều trị còn hạn chế. Hiện nay, một số tài liệu đã cung cấp một số lợi ích lâm sàng về dược động học đã được kiểm nghiệm sau khi dùng các thuốc này.

Những nghiên cứu về Gen dược học của phản ứng LIÊN QUAN tới thần kinh/ tâm thần

Đã có nhiều nghiên cứu thành công và cho ra nhiều loại thuốc "thần kinh-tâm thần”, trọng tâm là đánh giá được sự thay đổi của cá thể với hiệu quả của việc dùng thuốc. Hầu như các nghiên cứu này đều sử dụng một phương pháp là đơn cử gen, dựa trên thụ thể mà các thuốc thần kinh tác động. Một số nghiên cứu cho thấy đích tác động của các biến thể di truyền của các gen dẫn truyền thần kinh chính (bao gồm thụ thể dopamin D₂và chất vận chuyển serotonin), nghiên cứ vẫn chưa đưa ra được bằng chứng cụ thể về độ nhạy cũng như độ đặc hiệu và minh chứng lâm sàng hợp lý. Bên cạnh đó, những chiến lược điều trị thay thế cho cá thể mang gen (người mang gen không đáp ứng tốt với thuốc chưa được thử nghiệm vì hầu hết các thuốc TK hoặc thuốc HTT được kê đơn ở mỗi nhóm đều có các đích tác động tương tự nhau).

Một lĩnh vực nghiên cứu khác có ý nghĩa quan trọng nhưng ít được tập trung nghiên cứu hơn, đó là hệ thống cytochrom P450 (CYP450) trong dược động học về thần kinh hoặc tâm thần. Điều này có thể là do thiếu minh chứng thực nghiệm cho mối quan hệ lâm sàng giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả lâm sàng. Sử dụng gen dược học trong việc xác định dược động học của các loại thuốc rất hữu ích trong việc dự đoán các tác dụng phụ, được chứng minh bằng sự phát triển các hướng dẫn lâm sàng về việc sử dụng thuốc dựa trên kiểu gen CYP.

Một cách tiếp cận cuối cùng để nghiên cứu dược động học trong nghiên cứu về thần kinh và tâm thần là việc sử dụng các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen (GWASs). Một hạn chế lớn đối với việc sử dụng GWAS là các cỡ mẫu lớn được cho là cần thiết để cho ra số liệu thống kê có được nhờ kiểu gen của hàng trăm ngàn đa hình nucleotide đơn (SNPs). Cho đến nay, các GWAS vẫn chưa hữu ích trong việc dự đoán các yếu tố có ý nghĩa lâm sàng hoặc có ích trên toàn bộ bộ gen về đáp ứng thuốc chống trầm cảm, đáp ứng điều trị lithium hoặc đáp ứng thuốc chống loạn thần. Những hạn chế khác đối với việc sử dụng GWAS bao gồm việc sử dụng trên bệnh nhân mãn tính, thiếu theo dõi tuân thủ điều trị bằng thuốc và sự mơ hồ về định nghĩa kiểu hình.

BẢNG 8.1

Ghi nhãn sản phẩm của FDA cho thuốc CNS

Tên thuốc	Dấu chuẩn sinh học Dược động học	Thông tin đặc trưng dấu ấn sinh học
Amitriptylin	CYP2D6	PM: Có thể có nồng độ TCA trong huyết tương cao hơn khi dùng liều thông thường và mức tăng nồng độ trong huyết tương có thể lớn.
Aripiprazole	CYP2D6	PMs: Nên giảm liều ban đầu xuống còn liều thông thường. PMs: Tăng 80% phơi nhiễm aripiprazole và giảm khoảng 30% phơi nhiễm với chất chuyển hóa hoạt động so với EMSs. Thời gian bán hủy trung bình là 75 giờ đối với EMs và 146 giờ đối với PMs.
Aripiprazole (Abilify Maintena™)	CYP2D6	PMS và dùng thuốc ức chế CYP3A4 trong hơn 14 ngày: liều điều chỉnh 200 mg. PMS: Điều chỉnh liều 300 mg.
Atomoxetine	CYP2D6	PMS: AUC cao hơn gấp 10 lần và tối đa C cao gấp 5 lần so với liều Atomoxetine nhất định so với EMSs; tỷ lệ cao hơn của một số tác dụng phụ. Trẻ EMs / thanh thiếu niên lên tới 70 kg trọng lượng cơ thể: Liều khởi đầu nên là 0,5 mg / kg / ngày và chỉ tăng lên liều khởi đầu thông thường là 1,2 mg / kg / ngày nếu các triệu chứng không được cải thiện sau 4 tuần và liều ban đầu là tốt được chấp nhận. Trẻ EMs / thanh thiếu niên> 70 kg trọng lượng cơ thể: Liều ban đầu nên là 40 mg / ngày và chỉ tăng lên liều mục tiêu thông thường là 80 mg / ngày nếu các triệu chứng không được cải thiện sau 4 tuần và liều ban đầu được dung nạp tốt.
Carbamazepine	HLA-B*1502	Tổ tiên của Trung Quốc: Liên kết mạnh mẽ giữa nguy cơ phát triển SJS / TEN và sự hiện diện của HLA-B * 1502 Bệnh nhân có tổ tiên trong quần thể có nguy cơ di truyền nên được kiểm tra sự hiện diện của HLA-B * 1502 trước khi bắt đầu điều trị bằng carbamazepine. Bệnh nhân xét nghiệm dương tính không nên được điều trị bằng carbamazepine trừ khi lợi ích rõ ràng vượt xa nguy cơ.
Citalopram	CYP2C19	Liều tối đa nên được giới hạn ở mức 20 mg / ngày ở bệnh nhân Ai là CYP2C19 PMS do nguy cơ kéo dài QT.
Clomipramine	CYP2D6	PMS: Cao hơn nồng độ TCA trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường. Tùy thuộc vào phần thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6, sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể nhỏ hoặc khá lớn (tăng gấp tám lần AUC huyết tương của TCAs).
Clozapine	CYP2D6	PMS: Có thể phát triển cao hơn nồng độ clozapine trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường.
Desipramine	CYP2D6	PMS: Cao hơn nồng độ TCA trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường, sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể nhỏ hoặc khá lớn (tăng gấp tám lần AUC huyết tương của TCAs).
Diazepam (chỉ dùng dạng gel trực tràng, không phải dạng viên uống)	CYP2C19	Đánh dấu sự thay đổi liên cá nhân trong độ thanh thải của diazepam được báo cáo, có khả năng là do sự biến đổi của CYP2C19.
Doxepin	CYP2D6	PMS: 2D6 có thể có mức huyết tương cao hơn so với đối tượng bình thường.
Fluoxetine	CYP2D6	PMS: S-fluoxetine chuyển hóa với tốc độ chậm hơn và đạt được nồng độ S-fluoxetine cao hơn. So với các chất chuyển hóa thông thường, tổng số ở trạng thái ổn định nồng độ trong huyết tương của 4 chất đối kháng hoạt động không lớn hơn đáng kể trong số các chất chuyển hóa kém. Các hoạt động dược lực học cơ bản là giống nhau đối với PMS và các chất chuyển hóa thông thường.
Kết hợp Fluoxetine và olanzapine	CYP2D6	Tương tự như fluoxetine.
Fluvoxamine	CYP2D6	Nghiên cứu in vivo về dược động học liều đơn fluvoxamine trong 13 PMSs đã chứng minh tính chất dược động học thay đổi so với 16 EMSs: trung bình C max, AUC và t½ tăng lần lượt 52%, 200% và 62%
Iloperidone	CYP2D6	PMS: Nên giảm liều. Thời gian bán hủy trung bình quan sát được đối với iloperidone, P88 và P95 ở Ms lần lượt là 18, 26 và 23 giờ; và trong PMS lần lượt là 33, 37 và 31 h.
Imipramine	CYP2D6	PMS: Cao hơn nồng độ TCA trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường. Tùy thuộc vào tỷ lệ thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6, sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể nhỏ hoặc khá lớn (tăng gấp tám lần AUC huyết tương của TCAs).
Modafinil	CYP2D6	PMS: Mức độ chất nền CYP2D6 có thể được tăng lên bằng cách sử dụng đồng thời modafinil. Điều chỉnh liều có thể cần thiết cho bệnh nhân đang điều trị bằng chất ức chế hoặc chất ức chế CYP2D6.
Nortriptyline	CYP2D6	PMS: Cao hơn nồng độ TCA trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường. Tùy thuộc vào phần thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6, sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể nhỏ hoặc khá lớn (tăng gấp tám lần AUC huyết tương của TCAs).
Paroxetine	CYP2D6	Chỉ thông tin về sự ức chế CYP2D6.
Perphenazine	CYP2D6	PMS: Sẽ chuyển hóa perphenazine chậm hơn và sẽ có nồng độ cao hơn so với EMSs.
Phenytoin	HLA-B1502*	Tổ tiên của Trung Quốc: Liên kết mạnh mẽ giữa nguy cơ phát triển SJS / TEN và sự hiện diện của HLA-B * 1502 ở bệnh nhân sử dụng carbamazepine. Bằng chứng hạn chế cho thấy tính đa hình cũng là nguy cơ phát triển SJS / TEN ở bệnh nhân có nguồn gốc châu Á dùng các thuốc chống động kinh khác liên quan đến SJS / TEN, bao gồm phenytoin. Nên tránh dùng Phenytoin thay thế cho carbamazepine ở những bệnh nhân dương tính với HLA-B * 1502
Pimozide	CYP2D6	PMS: Thể hiện nồng độ pimozide cao hơn EMS. Thời gian để đạt được nồng độ trạng thái ổn định dự kiến sẽ dài hơn trong PMS vì t kéo dài. Chiến lược liều thay thế được khuyến nghị trong PMS. Trẻ EMs: Với liều> 0,05 mg / kg / ngày, nên thực hiện kiểu gen CYP2D6. Trong PMS, liều không được vượt quá 0,05 mg / kg / ngày và không nên tăng liều sớm hơn 14 ngày. Liều người lớn: liều trên 4 mg / ngày, nên thực hiện kiểu gen CYP2D6. Trong PMS, liều không được vượt quá 4 mg / ngày và không nên tăng liều sớm hơn 14 ngày.
Protriptyline	CYP2D6	PMS: Cao hơn nồng độ TCA trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường; sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể nhỏ hoặc khá lớn (tăng gấp tám lần AUC huyết tương của TCAs).
Risperidone	CYP2D6	EMS: Chuyển đổi risperidone nhanh chóng thành 9-hydroxyrisperidone, trong khi các PMS chuyển đổi nó chậm hơn nhiều. Sau các nghiên cứu đơn liều và nhiều liều, dược động học tương tự nhau trong EMS và PMS.
Tetrabenazine	CYP2D6	Không nên dùng liều trên 50 mg nếu không có kiểu gen CYP2D6. PM: Sẽ có mức độ chuyển hóa thuốc chính cao hơn đáng kể so với EM. PM: Tổng liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 50 mg và liều duy nhất tối đa được khuyến nghị là 25 mg. EM: Tổng liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 100 mg và liều duy nhất tối đa được đề nghị là 37,5 mg.
Thioridazine	CYP2D6	Giảm hoạt động CYP2D6: Dự kiến sẽ làm tăng sự kéo dài của khoảng QTc liên quan đến thioridazine và có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, có khả năng gây tử vong. Thioridazine bị chống chỉ định ở những người có khiếm khuyết di truyền đã biết dẫn đến giảm mức độ hoạt động của CYP2D6.
Trimipramine	CYP2D6	PM: Cao hơn nồng độ TCA trong huyết tương dự kiến khi dùng liều thông thường. Tùy thuộc vào tỷ lệ thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6, sự gia tăng nồng độ trong huyết tương có thể nhỏ hoặc khá lớn (tăng gấp tám lần AUC huyết tương của TCAs).
Valproic acid	UCD	Chống chỉ định ở những bệnh nhân bị rối loạn chu kỳ urê đã biết. Trước khi bắt đầu điều trị bằng valproate, nên xem xét đánh giá UCD cho bệnh nhân: Tiền sử bệnh não không rõ nguyên nhân hoặc hôn mê, bệnh não liên quan đến tải protein, bệnh não liên quan đến mang thai hoặc sau sinh, chậm phát triển tâm thần không giải thích được, hoặc tiền sử tăng ammoniac hoặc glutamine trong huyết tương; Nôn mửa theo chu kỳ và thờ ơ, khó chịu cực độ, mất điều hòa, BUN thấp hoặc tránh protein; Tiền sử gia đình mắc UCD hoặc tiền sử gia đình có trẻ sơ sinh tử vong không rõ nguyên nhân (đặc biệt là nam); hoặc là Các dấu hiệu hoặc triệu chứng khác của UCD.
Venlafaxine	CYP2D6	• Tổng nồng độ các chất chuyển hóa hoạt động là tương tự giữa PM và EM. • Không cần điều chỉnh liều khi dùng venlafaxine phối hợp với chất ức chế CYP2D6.
Ghi chú: AUC: Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (tổng lượng thuốc đưa vào trong thời gian ) C_max: Nồng độ thuốc trong huyết tương tối đa; CYP, cytochrom 450; EMs : chất chuyển hóa rộng rãi; PMs : chất chuyển hóa kém; Hội chứng SJS: Hội chứng Steven Johnson Syndrome; t½: thời gian bán thải; TCA: thuốc chống trầm cảm ba vòng; TEN: hoại tử biểu bì độc hại; UCD: rối loạn chu kỳ urê.

Lưu ý: Việc thử nghiệm dược động học vào thực hành lâm sàng có một số hạn chế trong các bệnh rối loạn thần kinh trung ương như sau:

Thiếu mối quan hệ rõ ràng giữa nồng độ trong huyết thanh của nhiều loại thuốc thần kinh và đáp ứng với điều trị
Phạm vi điều trị rộng cho nhiều loại thuốc thần kinh
Thiếu hướng dẫn lâm sàng và số lượng hạn chế các thử nghiệm được thiết kế tốt điều tra việc sử dụng xét nghiệm gen trong các phương pháp có thể được chuyển thành thực hành lâm sàng
Sử dụng nhiều loại thuốc để điều trị các bệnh lý thần kinh, làm phức tạp sự hiểu biết về cách thức và thời điểm sử dụng các lựa chọn thử nghiệm có sẵn
Có sự đa dạng về sắc tộc của bệnh nhân bị rối loạn thần kinh trung ương

Hiệp hội thực hiện dược động học lâm sàng được thành lập năm 2009, được thành lập để thiết lập các hướng dẫn điều trị bằng thuốc gây hại dựa trên bằng chứng và phổ biến chúng cho các bác sĩ lâm sàng trong lĩnh vực này. Các hướng dẫn được tạo ra được thiết kế để hỗ trợ và hướng dẫn điều trị bằng thuốc trong các tình huống khi có thông tin di truyền, nhưng các hướng dẫn không nêu cụ thể nếu nên lấy xét nghiệm dược động học (www.pharmgkb.org). Hiện tại, nhóm đã thành lập hoặc đang trong quá trình thiết lập các hướng dẫn sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), carbamazepine, phenytoin và axit valproic. Trang web này cung cấp một giao diện thuận tiện để nhập kiểu gen bệnh nhân cho các khuyến nghị về liều dùng cụ thể được cung cấp cho các loại thuốc mà họ được kê đơn.

» Tin mới nhất:

» Các tin khác:

Dược xã hội học: Thuốc lá điện tử tốt hay không tốt? (18/10/2019)
Hoạt động kháng khuẩn Vitro của một số cây thuốc chống lại vi khuẩn gây bệnh ở người (18/10/2019)
CYP2C19 và thuốc chống kết tập tiểu cầu Clopidogrel (18/10/2019)
CYP2C9 và thuốc chống đông tụ Warfarin. (18/10/2019)
Vai trò của cảm xúc "buồn chán" trong cuộc sống con người (18/10/2019)
thuốc tăng huyết áp cho PNCT (18/10/2019)
Các dẫn xuất alcaloid đa vòng như chất đối kháng thụ thể NMDA (18/10/2019)
Sinh dược học (18/10/2019)
Ứng dụng gen dược học trong điều trị chống đông máu bằng Warfarin (17/10/2019)
Nghiên cứu bào chế cao Gia Bí Ôn Phế Thang (17/10/2019)