Thuốc chống đông đường uống, warfarin, được kê đơn để điều trị dài ngày và phòng ngừa huyết khối. Nó có vùng trị liệu rất hẹp và không ổn định. Liều cần thiết và nguy cơ chảy máu bị ảnh hưởng bởi lượng vitamin K, tình trạng bệnh tật, tuổi tác, giới tính, thuốc sử dụng đồng thời, bề mặt cơ thể và di truyền

Ngoài ảnh hưởng có thể hoặc đã được chứng minh của một số lượng lớn gen, tác dụng của warfarin bị ảnh hưởng bởi hai gen chính: một gen liên quan đến sự biến đổi sinh học (CYP2C9) và gen còn lại tham gia vào cơ chế hoạt động của nó (VKORC1).

Warfarin là một hỗn hợp của các đồng phân lập thể R và S. ( S ) -warfarin mạnh gấp hai đến năm lần so với ( R ) -warfarin và chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C9. ( R ) -warfarin được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, với sự tham gia của một số enzyme cytochrom P450 khác.  Một khảo sát về dược lực học và dược động học của warfarin chỉ ra rằng hai gen này tham gia vào việc xác định liều lượng của nó. Một trong hai gen này là CYP2C9, chịu trách nhiệm cho khoảng 80% chuyển hóa, thải trừ của S - warfarin. Có ba loại alen: CYP2C9 * 1, * 2 và * 3 và cả CYP2C * 2 và * 3 đều làm giảm thải trừ warfarin. Một sự khác biệt gấp 10 lần về thải trừ warfarin đã được quan sát giữa các nhóm cá thể có kiểu gen của chất chuyển hóa cao nhất (CYPC9 * 1 homozygote) và chất chuyển hóa thấp nhất (CYP2C9 * 3 / * 3).

Gen VKORC1 mã hóa enzyme khử hóa vitamin K. Warfarin phát huy tác dụng chống đông máu của nó bằng cách ức chế enzym khử hóa vitamin K, enzym này xúc tác chuyển hóa vitamin K epoxide thành vitamin K. Vitamin K là một yếu tố điều cần thiết trong trong việc tổng hợp một số yếu tố đông máu. Một biến thể không mã hóa phổ biến, 1639G> A, có liên quan đến việc tăng độ nhạy cảm với warfarin. 

Những bệnh nhân mang 1639G> Một đa hình trong vùng phiên mã của gen VKORC1 là nhạy cảm hơn với warfarin và cần liều thấp hơn.

Đa hình trong CYP2C9 và VKORC1 chiếm khoảng 40% trong sự khác biệt về liều warfarin. Hiện tại trên HDSD của Warfarin đề nghị liều thấp hơn cho các bệnh nhân có biến thể di truyền nhất định. Những bệnh nhân mang allen  CYP 2C9 * 2 và CYP2C9*3 cần liều warfarin thấp hơn so với liều thông thường mang alen tự nhiên để đạt được tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế mong muốn (INR). Hai biến thể allen này sẽ dẫn đến warfarin được chuyển hóa chậm hơn. Ngoài ra những cá thể mang VKORC1 (vitamin K epoxide reductase A1) cần liều warfarin thấp hơn liều thông thường do giảm biểu hiện của RNA thông tin chịu trách nhiệm để sản xuất protein cần thiết cho sự hình thành enzyme VKORC1. 

 Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hiện đang được tiến hành sử dụng các thuật toán kết hợp đa hình di truyền trong CYP2C9 và VKORC1 để xác định liều tối ưu warfarin. Thử nghiệm được FDA phê chuẩn cho các biến thể  VKORC1 và CYP2C9 là có giá trị đối với bệnh nhân dùng warfarin. Các đột biến, chẳng hạn như đột biến trong mã hóa gen cho VKORC1, gây kháng warfarin. Do đó, bệnh nhân có đột biến kiểu gen ở hai enzyme này được dự đoán về đáp ứng với liệu pháp warfarin và  liều warfarin cần thiết. 

Ứng dụng lâm sàng

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có tiềm năng hiện đang được tiến hành sử dụng liều dự đoán kết hợp đa hình di truyền trong CYP2C9 và VKORC1 để xác định liều lượng warfarin. Đột biến gen VKORC1 có thể yêu cầu một sự điều chỉnh liều warfarin xảy ra trên 89% người châu Á và khoảng 1/3 người da trắng và người Mỹ gốc Phi. Hơn một trong mười người da trắng có đột biến có liên quan đến CYP2C9, và đột biến này ít phổ biến hơn ở những người da màu.  Khi những đột biến di truyền này được biết đến, warfarin có thể được bắt đầu ở mức cao hơn hoặc thấp hơn cho từng trường hợp. Liều warfarin được tính toán tại www.warfarindose.org  cũng có thể đưa các đột biến này vào xem xét khi chúng được biết đến. Ngoài ra việc tính liều dùng thuốc cũng sử dụng các yếu tố lâm sàng, chẳng hạn như tương tác thuốc - thuốc, tuổi, cân nặng, để xác định liều.

Hiện nay, các hướng dẫn về kiểu gen có sẵn để tính toán liều khởi đầu warfarin cho thấy hạn chế về lâm sàng và sự tiện lợi so với trị liệu tiêu chuẩn, đặc biệt ở những bệnh nhân được dùng thuốc dựa trên tình trạng lâm sàng của họ và tiệm cận với chỉ số INR.  Một nghiên cứu cho rằng, sử dụng CYP2C9 chỉ để xác định liều, đã cho thấy một số lợi ích về việc kiểm soát chống đông máu với các hiện tượng chảy máu không nghiêm trọng. Một nghiên cứu quan sát đã báo cáo có sự liên quan giữa việc cung cấp thông tin di truyền liên quan đến warfarin cho bác sĩ và giảm điều trị ở bệnh viện.