Sản xuất nước cất trong công nghiệp dược

Nước là một loại nguyên liệu được dùng rất nhiều trong sản xuất thuốc, trong dược điển nêu 2 loại nước chính sử dụng là:

-   Nước tinh khiết

-   Nước dùng pha tiêm

Hai loại nước này khác nhau chủ yếu về tiêu chuẩn tinh khiết sinh học, nước dùng pha tiêm ngoài tiêu chuẩn tinh khiết hóa học còn phải đạt tiêu chuẩn tinh khiết sinh học. Ngoài ra nước uống dân dụng cũng cần được quan tâm, vì trong thực tế nó được dùng để uống thuốc hoặc pha các dạng thuốc bột, hỗn dịch dùng uống.

Nước tinh khiết được sản xuất từ nước sinh hoạt bằng các phương pháp thích hợp, chủ yếu là phương pháp lọc và trao đổi ion.

Phương pháp chính để sản xuất nước dùng pha tiêm là cất nước, thường cất hai lần. Dược điển Mỹ còn cho phép dùng nước lọc thẩm thấu ngược nhiều giai đoạn cho mục tiêu pha tiêm.

1.     ĐẶC ĐIỂM CỦA NƯỚC TRONG SẢN XUẤT THUỐC

Nước là một loại nguyên liệu trong sản xuất thuốc, tuy nhiên nó khác các nguyên liệu được sản xuất thành các lô mẻ khác. Sản xuất nước dùng trong sản xuất thuốc, đặc biệt để pha chế thuốc tiêm có một số đặc điểm như:

-   Nước không được sản xuất thành các lô mẻ riêng vì thế không được lấy mẫu để phân tích riêng cho từng lô mẻ như các loại nguyên liệu khác.

-   Ngay khi có kết quả phân tích một mẫu nước, có thể mẫu đó đã không còn đạt tiêu chuẩn.

Vì vậy phải kiểm tra đều đặn chất lượng của nước để khẳng định chắc chắn nước được sản xuất chất lượng hằng định

Sau khi cất, nước cất pha tiêm không nên bảo quản quá 3 giờ ở nhiệt độ phòng, nếu thời gian bảo quản lâu hơn thì phải bảo quản trong bình kín chống bụi và sinh vật, duy trì nhiệt độ của nước > 80⁰C.

Mặc dù nước cất có độ tinh khiết cao nhưng có hai loại tạp ở mức vi lượng có ảnh hưởng nhiều đến độ ổn định của dược chất là:

-   Oxy hòa tan: Ở nhiệt độ phòng khoảng 6 ml oxy/1 lit nước, nồng độ oxy hòa tan trong nước tuân theo định luật Henry. Sự phụ thuộc của oxy trong nước vào áp suất riêng phần, tuân theo phương trình:

c = k.p

trong đó: c là nồng độ dung dịch hòa tan.

p là áp suất riêng phần của khí hòa tan trên bề mặt dung dịch

k là hệ số tỷ lệ.

Để loại oxy hòa tan trong nước, phương pháp thường áp dụng trong sản xuất thuốc tiêm là sục khí nitơ vào nước và nạp khí nitơ vào ống cùng với thuốc.

-   Tạp kim loại nặng: Kim loại nặng trong nước xúc tác làm đẩy nhanh sự phân hủy thuốc. Để loại bỏ tác dụng bất lợi của loại tạp này, các phương pháp sản xuất nước (cả các thùng chứa) ngày càng được cải tiến, hoàn thiện để giảm tối đa lượng tạp kim loại nặng trong nước, mặt khác cũng cần thiết kế công thức thuốc tiêm phù hợp để loại bỏ tác động bất lợi đó.

2.     MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TINH LỌC NƯỚC

1.         

1.1.          Nước sinh hoạt

Từ các nguồn nước khác nhau, nước được xử lý (bằng các phương pháp như lọc, đánh phèn, xử lý hóa chất,…) để đạt tiêu chuẩn nước sinh hoạt (ví dụ tiêu chuẩn nước uống chấp nhận ở mức cho phép có thể tìm thấy 500 vi sinh vật trong 1 ml). Để sử dụng trong sản xuất thuốc, nước cần xử lý tiếp theo để đạt các tiêu chuẩn phù hợp.

1.2.          Sản xuất nước bằng phương pháp trao đổi ion

Phương pháp trao đổi ion thường được sử dụng để sản xuất nước tinh khiết do năng suất cao, dễ tái sinh cột trao đổi. Trước tiên, nước sinh hoạt cần được tiền xử lý, nhằm loại bỏ các tạp cơ học, giúp tăng thời gian làm việc của các cột trao đổi ion và của hệ thống thiết bị. Quá trình tiền xử lý thường tiến hành bằng nhiều phương pháp khác nhau, chẳng hạn các quá trình lắng lọc để loại bỏ các tạp chất rắn (lọc cát, lọc qua than hoạt, lọc qua bông thủy tinh).

 

(B)

(A)

Hình 7.1. Cột trao đổi ion (A)Loại ion khỏi nước; (B) Tái họat hóa cột

Nước sau khi đã qua giai đoạn xử lý sơ bộ, còn chứa các tạp ion (cation: Ca²⁺, Mg²⁺ …; anion: Cl^-, SO₄^2-,…), được cho chảy qua 2 cột trao đổi ion (cột trao đổi cation và cột trao đổi anion). Kết quả là các tạp ion có trong nước được giữ lại trong cột, các cation được thay thế bằng ion hydro và anion được thay thế bằng ion hydroxyl.

 

Cột trao đổi ion thường là các hạt gel polyme (có thể là zeolit) có các nhóm đặc trưng trên bề mặt. Hạt trao đổi cation thường có các nhóm (-SO₃H) trên bề mặt, trong khi hạt trao đổi anion thường có các nhóm ( N-OH). Khi cột trao đổi đã bão hòa, cần phải được tái hoạt hóa. Cột cation được tái hoạt hóa bằng cách cho dung dịch acid loãng (HCl) chảy qua, cột anion hoạt hóa bằng cách cho dung dịch NaOH chảy qua.

Để kiểm soát nước tinh khiết sản xuất bằng phương pháp trao đổi ion thường theo dõi điện trở của nước ngay sau khi ra khỏi hệ thống. Điện trở của nước tinh khiết lớn nhất được phép là 10^-6 Ohm/cm, nếu lớn hơn thì cột trao đổi ion cần được tái hoạt hóa.

Một vấn đề cần thiết nữa trong khi vận hành hệ thống cột trao đổi ion là tránh các nguy cơ nhiễm khuẩn cho hệ thống, điều này có thể thực hiện bằng cách định kỳ rửa cột bằng các dung dịch thích hợp hoặc kết hợp bằng các bộ phận tiệt khuẩn vào hệ thống (ví dụ dùng đèn UV).

1.3.          Sản xuất nước cất

Cất nước là các quá trình nhằm mục đích tách nước khỏi các thành phần tạp hòa tan và không tan trong nước nguồn ban đầu bằng cách làm nước bay hơi sau đó làm ngưng tụ lại. Sơ đồ thiết bị cất nước một lần đơn giản trình bày trên hình 7.2.

Để chuyển nước sang dạng hơi, đầu tiên nước cần nâng lên nhiệt độ sôi trong nồi cất (100⁰C cần năng lượng tương đối nhỏ), tiếp theo cần cung cấp năng lượng thêm để các phân tử nước thắng lực liên kết nội tại (liên kết hydro) chuyển sang dạng hơi (năng lượng rất lớn gấp khoảng 7 lần năng lượng để làm sôi). Hơi nước được cho đi qua sinh hàn, sẽ ngưng tụ lại thành nước cất (cần sử dụng một lượng lớn nước mát khoảng 5 thể tích nước lạnh 5⁰C).

Do các đặc tính đó, năng lượng cần thiết để cất nước rất lớn, nhiều nghiên cứu cải tiến để giảm thiểu chi phí năng lượng. Các thiết bị cất cải tiến như thiết bị cất nước hai lần khép kín, thiết bị cất nén hơi.

Nước cất sử dụng pha tiêm thường là nước cất hai lần, ngày nay để đảm bảo tiêu chuẩn, nước cất thường được sản xuất từ nước tinh khiết, thậm chí từ nước tinh khiết đã qua lọc thẩm thấu ngược.

 

Hình 7.2. Thiết bị cất nước một lần

Tiêu chuẩn của nước cất pha tiêm được trình bày trong Dược điển các nước.

 

 

1.4.          Sản xuất nước bằng phương pháp thẩm thấu ngược

 

Hình 7.3 (A) Mô hình thiết bị lọc thẩm thấu ngược

Phương pháp thẩm thấu ngược được phát minh để khắc phục nhược điểm (tốn năng lượng) của phương pháp cất. Trước đây, phương pháp này ứng dụng chủ yếu trong các lĩnh vực quân sự (ví dụ lọc nước biển để uống), hiện tại đã phổ biến đến mức được sử dụng trong gia đình để lọc nước uống.

 

Phương pháp lọc thẩm thấu ngược được phát triển dựa trên nguyên lý của hiện tượng áp suất thẩm thấu và màng bán thấm được trình bày trên hình 7.3 (A).

Cột thông nhau hình chữ U được ngăn cách bằng một màng bán thấm, bên một nhánh là dung dịch nước muối vì thế áp suất thẩm thấu cao, nhánh còn lại là nước cất. Tại thời điểm ban đầu mực nước hai nhánh bằng nhau, nhưng do chênh lệch áp suất thẩm thấu, nước sẽ thấm qua màng bán thấm sang ngăn có áp suất thẩm thấu cao làm mực nước tăng cao cho đến khi tạo một chênh lệch bằng áp suất thẩm thấu. Quá trình như mô tả là quá trình thẩm thấu.

 

Hình 7.3 (B). Nguyên lý hoạt động của lọc thẩm thấu ngược

Với mô hình này, nếu tác động vào bên nhánh chứa nước muối một áp lực P, cao hơn áp suất thẩm thấu, thì khi đó các phân tử nước sẽ thấm ngược lại với quá trình tự nhiên trình bày ở trên, và đây chính là nguyên lý của quá trình lọc thẩm thấu ngược (hình 7.3.B)

 

Quá trình này, có thể được xem như là một dạng của phương pháp lọc, có khả năng loại bỏ các tạp chất có trọng lượng phân tử khoảng 200 D. Phương pháp có thể loại bỏ các tiểu phân và các vi sinh vật sống, vi khuẩn, virus, pyrogen, và cả các ion. Bán kính ion ảnh hưởng tới khả năng bị loại bỏ, các ion đa hóa trị bị loại bỏ nhanh hơn các ion đơn hóa trị. Trong quá trình lọc, mặc dù phần lớn ion bị loại bỏ, nhưng vẫn còn một tỷ lệ nhỏ thấm qua được màng (với áp suất nén khoảng 30 atm khoảng hơn 95% lượng muối bị loại bỏ khỏi dung dịch) vì thế tiêu chuẩn nước ban đầu sử dụng để lọc đóng vai trò quan trọng đối với tiêu chuẩn nước thu được. Trên thực tế sản xuất, thường sử dụng nước trao đổi ion để lọc. Một vấn đề khi sử dụng hệ thống lọc thẩm thấu ngược là giữ cho hệ thống vô khuẩn, đây là vấn đề khó trong thực hành sản xuất

2.      KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG NƯỚC

Chất lượng nước có thể được kiểm soát bằng cách đo độ dẫn hoặc điện trở của nước.

Tiêu chuẩn tính khiết sinh học được đánh giá theo các phương pháp trong Dược điển. Các chất gây sốt được đánh giá bằng phương pháp thử trên thỏ (các Dược điển đều chấp nhận) hoặc thử theo phương pháp LAL test (limulus amebocyte lysate test).